王军志院士、徐苗研究员参加WHO第77届生物制品标准化专家委员会网络会议

发布时间:2023-05-22

为加速WHO生物制品标准化工作进程,WHO实施了一年两次的生物制品标准化专家委员会(ECBS)会议计划。在此背景下,WHO ECBS第77届会议于2023年3月20日至3月24日以网络会议方式召开。目前,WHO ECBS除开展了系列与新冠相关的工作以外,还就其他生物制品标准化事项开展了大量工作。参加这次会议共有100余人,包括ECBS专家委员会委员22人、临时专家顾问9人、国家官方代表45人、非官方代表6人、政府间组织和相关团体5人、WHO区域办公室代表7人、WHO总部官员和科学家16人。我院王军志院士作为ECBS委员,徐苗研究员为临时专家顾问应邀参加会议。

这次会议和往常一样分三个阶段进行,第一阶段即2023年3月20日召开了一个简短且开放性的信息共享会议,包括非官方代表在内的所有与会代表参加。在这次开放性会议上,首先是WHO ECBS秘书处负责人Ivana Knezevic博士报告了未来几年制定生物制品纸质标准的规划。其次,WHO血液制品和诊断试剂部门的Yuyun Maryuningsih博士报告了血液制品和相关体外诊断试剂领域最近和计划中的标准化工作,来自荷兰的Cynthia So Osma博士和Cees Th. Smit Sibinga分别报告了新冠恢复期血清相关工作进展和WHO关于在紧急情况下确保安全血液供应的指南。

第二阶段是专业会议,时间是2023年3月20日(周一)至3月23日(周四),一方面讨论了与WHO各委员会有关生物制品的交叉问题,包括纳入紧急使用的新冠疫苗、生物仿制药预认证、以及加强监管系统能力建设等方面的工作进展;另一方面主要讨论建立有关细胞和基因治疗产品监管框架的考量、预防或治疗传染病用单克隆抗体及相关产品的非临床和临床评价指南两个文件,针对这两个文件WHO已成立了修改或起草小组,已完成修改或起草,并广泛征求了相关行业专家的意见,会议主要围绕所征求意见的合理性、可行性进行讨论,并确定是否可以采纳。此外,还对WHO血清抗体参考品的国际单位定义问题进行充分讨论;对新建立的WHO国际标准品的研究结果以及ECBS授权研究的其他国际标准品研究计划进行了讨论。

第三阶段是闭门会议,时间2023年3月24日召开,仅由ECBS专家委员会委员和WHO ECBS 秘书处专家参加。我院王军志院士作为专家委员会委员参加了闭门会议。闭门会议主要是就采纳WHO指南和建立国际标准品的建议进行表决。此外,ECBS还就生物制品标准化方面的一些关键问题向WHO提供了咨询意见和建议。

本次会议主要内容如下:

一、采纳以下两项WHO技术文件

(一)预防或治疗传染病用单克隆抗体及相关产品的非临床和临床评价指南

目前,治疗性单克隆抗体(mAb)产品是临床上广泛使用的一类治疗性蛋白。mAb工程的技术进步促进了各种mAb产品的开发。目前开发专门用于预防或治疗传染性疾病的mAb数量增长迅速。此外,COVID-19大流行突显了这类产品在迅速应对新型传染源引起的突发性公共卫生事件时的潜在优势。ECBS认识到缺乏针对评估此类产品的监管意见,缺乏全球性的监管协调机制,导致无法在全球范围内广泛使用mAb产品。根据ECBS的建议,已制定2个最新的WHO指南,以帮助解决这些和其他问题。在2022年4月的会议上,ECBS已审议通过医用单克隆抗体生产和质量控制指南,本次会议审议了预防或治疗传染病用单克隆抗体及相关产品的非临床和临床评价指南,并建议采纳使用。该文件为此类产品的非临床和临床评估提供了监管指导,旨在促进全球相关监管要求的协调发展,加快批准流程,增加对此类产品的利用,同时继续确保其安全性和有效性。

(二)建立有关人源细胞和组织及先进治疗药物产品监管框架的考量

目前,世界各国在利用人源细胞、组织和基因疗法治疗严重疾病方面正在飞速发展,但各类产品在复杂性程度上有很大的不同。这些产品可大致分为两类:人源细胞和组织(HCTs)及先进治疗药物(ATMPs)。这些产品的多样化可能会消弱其在全球的可及性、合理利用和安全使用,因此对监管提出了重大挑战。虽然许多国家对HCTs和/或ATMPs目前尚处于缺乏监管的状态,但有些国家确已建立起相应的国家监管框架和指南。从近期WHO组织的一项审查工作来看, ECBS前期关于该领域全球监管趋同的建议,目前看来至关重要。上述高层次的考量文件标志着在解决这一问题上已迈出了第一步。该文件阐述了针对HCTs和/或ATMPs进行有效监管的基本原则、概念和关键特征,定义了关键术语,提出了产品分类决策的模板,并提供了相关参考文献和资源的注释目录。

二、批准8个新的和3个替代批WHO国际标准品/参考品

获批的11个WHO国际标准品/参考品包括第一代裂谷热病毒中和抗体(血清)标准品(250 IU/支)、第一代裂谷热病毒结合抗体(血清)标准品(250IU/支,抗糖蛋白免疫球蛋白)、第二代C群流脑多糖标准品(0.965 ± 0.024 mg/支)、第一代人VEGF标准品(9000 IU/支)、第九代凝血因子VIII (9.5 IU/支)、人白细胞抗原抗体(阴性血浆)参考试剂(未赋值)、人白细胞抗原抗体(阴性血清) 参考试剂(未赋值)、人白细胞抗原抗体(强阳性血浆) 参考试剂(未赋值)、人白细胞抗原抗体(弱阳性血浆) 参考试剂(未赋值)、第一代抗瓜氨酸蛋白抗体标准品(260 IU/支)、第一代乙肝病毒核酸检测用DNA标准品(5.69 log10 IU/瓶)。

本次会议还讨论通过了12项新的标准品/参考品研制计划;审议通过以前会议已经批准的第一批SARS-CoV-2主要突变体的抗体标准品再增加两个突变株抗体。另外,还批准了一项试点研究,旨在探索一个有望成为脂质纳米颗粒包裹mRNA疫苗参考试剂的应用潜力。

三、除上述内容外,ECBS还讨论了以下问题

(一)回顾与COVID-19大流行相关的标准化问题,特别是该大流行推动的新型预防和治疗性产品快速发展的方式。ECBS赞许WHO在巨大时间压力下对发布高度相关的书面和测量标准方面所做的努力。ECBS指出,自2020年以来,WHO已起草了五份此类文件,且经过公众咨询并已采用,其中就包括上述的WHO关于预防或治疗传染性疾病的《单克隆抗体及相关产品的非临床和临床评价指南》。在合作伙伴组织,特别是流行病防范创新联盟(CEPI)及英国药品和保健品管理局-国家生物制品检定所(MHRA-NIBSC)的支持下,WHO建立了一套全面的测量标准,现正用于加强急需疫苗、生物疗法和诊断产品的研发。面对诸如SARS-CoV-2等不断变异的抗原多样性病原体,维持相关参考标准品的储备是一个特别的持续性的挑战。在本次会议中,对ECBS提出的上述两个建议做出了决策:扩大针对SARS-CoV-2关键变异株的第一批WHO国际抗体参考品,并纳入针对伽玛(Gamma)突变体和奥密克戎(Omicron)突变体的抗体;对脂质纳米颗粒包裹mRNA疫苗的WHO参考试剂的应用潜力和主要使用对象进行初步研究。

(二)委员会获得一份最新成果,评估了使用患者恢复期血浆作为高滴度产品治疗SARS-CoV-2感染的潜在益处。虽然该方法以前曾用于治疗其他传染性疾病,但在疗效上存在相互矛盾的例证。尽管包括系统性回顾在内的数据分析结果尚未显示出这种治疗方法对中、重度SARS-CoV-2感染的明确疗效,但仍有一些证据表明,这种方法可能对部分免疫功能低下的个体有益。然而,最佳的治疗剂量和治疗频率尚未确定,并且对于“高滴度”产品的定量也需要进一步探讨。此外,在没有明确疗效证据的情况下,获取康复者体内血浆的这项工作也可能会给血液中心造成重大工作负担。WHO血液规则、可获得性和安全性专家咨询组(WHO AG-BRAS)的一次会议上对系统性回顾数据进行了讨论,并将与国际输血学会合作进一步进行审核。

(三)ECBS讨论了长期以来公认的难题:即给WHO抗体参考品的赋值单位,用以协调不同类型的抗体检测。这一问题在WHO建立了首个抗SARS-CoV-2免疫球蛋白国际标准品后,再次引起了关注。虽然有充分的证据表明,该标准品有助于协调中和抗体测定和结合抗体测定,但通过使用不同的单位名称来区分这两种功能,引起了使用者和计量专家的批评,他们认为这种方法可能会使人混淆。在本次ECBS会议之前,已经召集了一个特设工作组来商讨这些问题,并提出一个可同时适用于中和抗体测定和结合抗体检测的抗体标准品处理办法。在审查了工作组提出的备选方案后,ECBS成员达成了共识,可将这些标准品分为两个独立的标准品品种。对于每一品种,标准品名称应清楚地指出其预期使用的检测类别,并附有相应的使用说明以强化这一区别。除此之外,ECBS更详细地讨论了在命名此类标准品时应遵循的惯例,包括确保限定用语的一致性。 ECBS将商定的命名惯例用以新增或换批的标准品,并在可能的情况下立即生效,对于已建立的标准物品应在换批时转换为标准命名。

(四)在讨论通过实验室研究结果建立WHO测量标准时,参与实验室的数量和地理代表性存在明显的局限性是一个反复出现的议题。ECBS注意到最近在这方面面临的一些挑战,包括COVID-19大流行期间可能参与的实验室工作负荷增加,越来越高的运输要求影响了协作研究材料的分发,以及使用技术更复杂和成本更贵的分析方法。鉴于考虑到WHO在制备参考标准品时的建议:“在生产、赋值和建立国际和其他生物参考标准品时推荐但不要求,协作标定实验室要涉及WHO所有六个区域”, ECBS建议每项协作研究应在个案的基础上进行综合考量。但在任何情况下研究设计都应基于明确的科学依据,并确保有足够的统计功效来支持其结论。在这方面,必须考虑到可能对检测方法及其相关参考品使用产生影响的潜在变异,包括例如,区域性疾病发病率的差异,以及不同人群之间和当地流行的病原菌株之间的遗传差异。

中国作为生物制品的制造和使用大国,具有丰富的监管科学的经验,特别是通过几年新冠疫苗、抗体或诊断试剂的评价,大大提高了参与国际生物标准制定的能力,继续依托WHO CC平台,努力创造条件加强国际交流,使更多专家参与WHO技术指南的制修订,同时联合企业积极争取参与更多的国际标准物质的协作研究,真正为提高我国在国际生物制品国际标准化领域的话语权做出应有的贡献。

ECBS的下次会议定于2023年10月16日至20日举行。