为加速WHO生物制品标准化工作进程，WHO实施了一年两次的生物制品标准化专家委员会（ECBS）会议计划。在此背景下，WHO ECBS第75届会议于2022年4月4日至4月8日以网络会议方式召开。目前，WHO ECBS除开展了系列与新冠相关的工作以外，还就其他生物制品标准化事项开展了大量工作。参加这次会议共有100余人，包括ECBS专家委员会委员24人、临时专家顾问26人、国家官方代表28人、非官方代表6人、相关团体8人、WHO区域办公室代表5人、WHO总部官员和科学家13人。我院王军志院士、王佑春研究员为ECBS委员，徐苗研究员为临时专家顾问应邀参加会议。
这次会议和往常一样分三个阶段进行，第一阶段即2022年4月4日召开了一个简短且开放性的信息共享会议，包括非官方代表在内的所有与会代表参加。在这次开放性会议上，英国NIBSC的Mark Page博士报告了新冠病毒抗体国际标准品的分发情况、用户对国际单位（IU）的使用情况以及面临的问题、对如何更有效地收集制备标准物质的原料等也提出了设想。WHO ECBS秘书处负责人Ivana Knezevic博士报告了未来几年制定生物制品纸质标准的规划。英国动物替代、减少和优化国家中心（UK NC3Rs）的Elliot Lilley博士报告了对WHO生物制品规程中有关动物试验的梳理情况，该中心近年正组织全球相关专家对WHO生物制品的指导原则中使用动物开展试验的情况进行逐条梳理，主要了解在指导原则中采用了多少动物试验、这些动物试验是否可以替代、在制定指导原则中如何执行3R原则等，这一工作预计2023年完成，并向WHO提交报告。
第二阶段是专业会议，时间是2022年4月4日（周一）至4月7日（周四），主要讨论修改生物类似药评价指南、医用单克隆抗体生产和质量控制指南、WHO抗体检测用二级标准品制备手册，针对以上三个文件WHO已成立了修改或起草小组，已完成修改或起草，并广泛征求了相关行业专家的意见，会议主要围绕所征求意见的合理性、可行性进行讨论，并确定是否可以采纳。同时还对新建立的五个WHO国际标准品的研究结果以及ECBS授权研究的其他国际标准品研究计划进行了讨论。
第三阶段是闭门会议，时间2022年4月8日召开，仅由24位ECBS专家委员会委员和WHO ECBS 秘书处专家参加。我院王军志院士和王佑春研究员作为专家委员会委员参加了闭门会议。闭门会议主要是就采纳WHO指南和建立国际标准品的建议进行表决。此外，ECBS还就生物制品标准化中的一些关键问题向WHO提供了咨询意见和建议。具体的决议如下：
一、采纳以下3项WHO技术指南：
（一）生物类似药评价指南：WHO《关于评估类似生物治疗产品（SBPs）指南》于2009年颁布，并成为国家监管机构对此类产品进行许可的基础。然而，鉴于后续世界卫生大会关于获取生物治疗药物的WHA67.21号决议，以及随着生物治疗产品的生产和表征方面的技术进步，ECBS在2020年10月的会议上建议审查当前的科学证据和经验，为修订2009年版WHO指南提供依据。修订后的《指南》适用范围不仅限于生物治疗产品，还扩大到生物制品的评价，并相应地使用“生物类似药（biosimilar）”替代了“类似生物治疗产品（similar biotherapeutic product）”这一术语。为提高灵活性和减少监管负担，同时为继续确保此类产品的质量、安全性和有效性，结合现行实践和其他指南，对《指南》中质量、非临床和临床评价章节进行了修订。修订后的《指南》旨在为基于完整许可文件的原研产品的生物类似药许可提供全球可接受的准则。预计这将有助于协调全球监管要求，加速此类产品的批准和获取，同时继续确保其质量、安全性和有效性。
（二）医用单克隆抗体生产和质量控制指南：在过去的25年里，治疗性单克隆抗体（mAb）产品变得越来越重要，现已经成为治疗各种疾病的主要手段。尽管多数获批的治疗性mAb的开发主要是针对治疗非传染性疾病，但其开发时间短、安全性高、见效快等特点，非常适用于突发公共卫生事件，如在COVID-19大流行期间使用。然而，目前由于中低收入国家对mAb产品的监管经验有限，同时缺乏全球性的监管协调机制，这导致了无法在全球范围内广泛使用mAb产品。根据ECBS的建议，已制定了2个最新的WHO指南，以帮助解决这些和其他问题。在本次会议上，ECBS审议通过了第一个mAbs指南，其涵盖了医用mAbs的生产和质量控制，此外还适用于mAbs和相关产品，如偶联物、片段和mAb鸡尾酒制剂，并提供了与大多数生产系统相关的指南。而第二个指南主要关于预防和治疗传染病用mAbs的临床前和临床评价， ECBS计划将在未来的会议上审议。
（三）WHO抗体检测用二级标准品制备手册：WHO的核心职能之一是建立和推进食品、生物制品、药品和相似性产品的国际标准品。WHO国际标准品作为测量的原级标准，并被视为“最高级别”的标准，而二级标准品通常由国家质量控制实验室和制造商制备，并作为工作标准使用，以避免国际标准品在库存有限的情况下迅速耗尽。目前，除已颁布《关于国际和其他生物参考标准品制备、定值和建立的建议》外，WHO还颁布了专门用于评估疫苗和体外诊断的二级标准品的制备手册。根据反馈意见，WHO认为有必要就抗体检测中使用的二级标准品的制备、标定和使用编写相应WHO手册，而对WHO抗SARS-CoV-2免疫球蛋白首个国际标准品的空前需求，进一步加剧该需求。该手册为抗体二级标准品的制备、定值、标定、储存和分发提供了指导，并获得ECBS推荐采纳。
二、批准五个新的WHO国际标准品或参考品：
这五个标准品包括抗人中性粒细胞抗原3a免疫球蛋白WHO国家参考品；第一代拉沙病毒RNA WHO国际标准品 （每支4.0 log10 IU）；第一代抗β2糖蛋白免疫球蛋白WHO国际标准品（每支200 IU）；微生物组分析WHO国际参考品；第一代肠病毒D68血清抗体WHO国际标准品（每支1000 IU）。
三、形成了以下三条意见：
（一）ECBS大部分议程是围绕COVID-19大流行相关的标准化问题进行讨论，此前提及的WHO《关于单克隆抗体的生产和质量控制指南》和《抗体检测用二级标准品制备手册》均与新冠疫苗/治疗产品的开发和评估直接相关。此外，据ECBS获悉，由于全球对2020年12月制定的首个WHO抗SARS-CoV-2免疫球蛋白国际标准品的空前需求，导致其在2021年8月之前几乎用完，超过2400多套国际标准品被供往581个用户。这种需求水平是由于在大流行早期不可避免地缺少二级标准品，以及将参考品误用于试验验证而非标定。目前正在评估候选的换代标准品，预计将于2022年10月向ECBS提交审议。此外，在中和试验和抗体结合试验中正在评估一组含有针对SARS-CoV-2变异株的抗体血清，评估其检测变异的能力。关于防范未来的流行病大流行，讨论了如何从COVID-19大流行中汲取教训，包括需要改进候选参考品的来源方式，如建立WHO生物中心和其他储存库的方案。此外，还需开展关于标定方法的培训，以确保WHO参考品的适当使用。会议还公布了一项计划于2022年10月提交ECBS的前瞻性的SARS-CoV-2抗原变异株标准品的最新研究进展，该标准品可用于SARS-CoV-2抗原诊断试剂的比较评估、上市后监测和质量保证等。
（二）2019年，ECBS批准了一个为期3年的项目，旨在审查WHO疫苗和生物治疗产品的质量控制和批签发指南中涉及动物试验的要求和方法。该审查的目的是：(1) 确定推荐动物试验的种类和范围；(2) 确定当前是否存在可用的但尚未考虑到的3Rs（替代、减少和优化）策略；(3) 确定并探讨监管机构和生产商实施3Rs原则的潜在障碍；以及(4) 确定支持3Rs原则实施的WHO发展策略。为避免WHO审查其自身文件而导致产生的偏倚，审查工作由独立的英国动物实验替代、减少和优化国家中心（NC3Rs）进行。ECBS已获悉该项目第一阶段的进展，包括由负责审查WHO文件的国际专家工作组编写的中期报告和相关建议。这些建议包括：在语言表达中强调遵守3R原则的科学益处，以及确保在不同指南中推荐动物试验和替代质量控制和批签发方法时语言的一致性。现已设立了五个重点小组，分别对效力/免疫原性、热原性/内毒素、神经毒性、外源因子和特异性毒性检测中实施3Rs原则的可能性进行评估，这些拟定文本将建议在未来WHO指南中使用。此外还针对生产商和监管机构中进行了问卷调查，以征询其对3Rs方法实施的意见。ECBS认识到WHO推进改变使用动物进行产品检测方面的重大影响，并对该项目取得的进展表示赞赏。该项目第一阶段最终报告将于2023年提交ECBS，并考虑建议起草关于将3Rs原则和实践纳入批签发检测的WHO意见书和指南，以及考虑制定关于内毒素和热原检测的WHO指南。
（三）ECBS梳理了当前WHO在制定新的和修订的WHO生物制品标准指南的优先事项。对于COVID-19的相关指南，ECBS认为，除了本次会议建议通过的2项相关指南外，WHO关于质粒DNA疫苗和mRNA疫苗的指南已分别于2020年和2021年审议通过。此外，预计WHO关于用于预防和治疗传染病的单克隆抗体的临床前和临床评价指南将于2023年4月提交审议。经进一步审议，该指南可能包括针对一些疾病特异性的补充，例如关于COVID-19和呼吸道合胞病毒的补充，后续可能还会增加关于狂犬病、疟疾和人类免疫缺陷病毒的补充。此外，还建议修订若干现有亟待更新的WHO指南（例如关于口服脊髓灰质炎疫苗、黄热病、轮状病毒、疟疾、登革热和MMR疫苗的指南），以适应新的生产技术和质量控制方法和提高与其他WHO指南的一致性。同时，结合各自领域正在开发的疫苗，如针对结核病、志贺氏菌和乙型链球菌疫苗，可能还需要制定新的WHO指南。一些更常规的WHO指南也可能需要修订或修正，包括WHO关于防范流感大流行、批签发、上市后变更和评估作为生物类似药使用的单克隆抗体的指南。此前提及的WHO关于生物类似药的评价指南，将根据生物类似药产品开发中具体案例研究进行补充。鉴于生物类似药指南已经修订，ECBS建议将《2018年世卫组织问答：类似生物治疗产品的指南》从WHO网站上撤下。最后，预计将于2022-2023年间，审查WHO《关于制备、定值和建立国际和其他参考标准品的建议》，以期制定两个单独的文件，为保管实验室和此类标准品的最终用户提供指导。
中检院作为WHO CC在生物制品标准化研究方面不断取得进步，为我们更多的参与WHO技术标准和指南的制修订创造了条件，这次会议通过的生物类似药的指南和抗体检测用二级标准品制备手册，由我院王军志和王佑春研究员分别作为起草组成员参与了全过程。应借助WHO CC平台支持我院不同专业领域的专家参与WHO 技术标准和指南的制定过程。同时，还要积极主动的争取参加重要国际标准品的合作研究和协作标定，比如：新冠变异株相关产品的国际标准品协作研究；内毒素替代单核细胞方法（MAT）中非内毒素致热源国际标准品协作研制等。通过参与WHO国际生物标化研究，在贡献我们的研究经验同时增加我国在国际标准化领域的话语权，为将来主导或参与更多的国际标准品的研制打下坚实基础。
会议决定下一次ECBS会议将于2022年10月24日至28日召开。
