第74届WHO生物制品标准化专家委员会（ECBS）会议于2021年10月18至22日以视频会议的方式召开，每天4-5小时，从北京时间18:00到23:00。参加人员有生物制品标准化专家委员17人、临时顾问30人、各国管理部门代表32人、国际组织代表以及WHO官员和专家等，共计100余人。我院王军志院士、王佑春研究员和徐苗研究员应邀参加会议。会议分为两部分，第一部分是18至22日的开放性会议，所有参会人员均参加会议，第二部分是22日的闭门会议，主要对会议内容进行表决，并讨论专家委员会的下一阶段工作以及向WHO的建议事项。闭门会议只有WHO的官员和WHO生物制品标准化专家委员参加。

18日的会议首先是开幕式，WHO HPS的司长Clive Ondari参加开幕式并致辞，简单介绍了WHO在新冠疫情期间在诊断、血液制品以及疫苗方面开展的工作，尤其是及时制定mRNA疫苗的法规考虑要点、建立新冠病毒抗体等标准物质、起草血液管理以及传染病单克隆抗体指导原则等，这些工作为新冠疫情的防控发挥了重要作用。感谢生物制品标准化委员会以及秘书处为生物制品标准化所付出的努力。随后生物制品标准化委员会秘书处负责人Ivana Knezevic博士系统报告了生物制品标准化的战略方向以及所开展的相关工作和计划，重点介绍了WHO机构组成以及主要职责、回顾了第73届生物制品标准化委员会会议以后所取得的工作进展、以及生物制品标准化2019-2023年五年工作计划等，并感谢生物制品标准化委员会委员以及WHO生物制品标准化合作实验室（WHO CC）所开展的相关工作。Ivana Knezevic博士在报告中尤其强调了近期的两项重点工作，一是进一步丰富和完善新冠病毒制品评价用的标准物质，为WHO其他部门以及国际组织提供标准物质使用以及相应的技术帮助，同时宣传和鼓励疫苗评价和生产等单位在评价和检测新冠疫苗时使用国际标准物质进行赋值，以便保障检测结果的可比性；二是梳理各国细胞和基因治疗产品法规、研发以及审批的相关进展，起草细胞及基因治疗的白皮书，为制定WHO技术指南提供基础，同时将批准和推动一系列用于细胞和基因治疗产品评价用的标准物质。负责 血液制剂及相关诊断试剂标准化的负责人Yuyun S Maryuningsih博士报告了近期在血液制剂及相关诊断试剂标准化方面所开展的工作以及工作计划，包括：为保障血液安全以及可及性，成立了血液法规的咨询专家组，该专家组由25位成员组成，其主要职责是制定相应的标准和技术指导原则，促进WHO相关法规和标准的执行以及对应急措施的科学评估等；介绍了在血液和血液制品方面组织的相关工作会议；起草了系列相关的技术文件等等。荷兰Sanquin 血站和Erasmus 医疗中心的Cynthia So-Osman博士报告了新冠康复期血浆使用的更新情况，在报告中比较了康复期血浆、高效免疫球蛋白以及中和性单克隆抗体的特点，并指出康复期血浆曾在2003年的SARS、2009年的H1N1和2012年的Mers疫情期间使用过。这次在新冠疫情早期即使用康复期血浆。由英国、德国、澳大利亚和荷兰专家组成的小组（Cochrane living systematic review）对文献进行跟踪梳理，寻找使用康复期血浆有效性的高质量证据。目前梳理的数据显示中度和重症新冠患者使用康复期血浆没有显示获益，轻度和无症状患者使用康复期血浆是否获益还不确定。但使用高滴度的康复期血浆可能会有效，2021年2月美国FDA只授权在新冠感染早期患者使用高滴度的康复期血浆。该小组还将继续跟踪文献对康复期血浆的使用效果进行分析研判。随后英国检定所（NIBSC）的Peter Rigsby博士报告了“标准物质的稳定性”，介绍了有关标准物质稳定性研究的法规要求，标准物质都是标有国际单位（IU）的活性物质，在冻干的情况下才能保持高度的稳定性，但仍需对其稳定性进行相关研究，提供相应的证据。现在常用的方法是加速降解实验，冻干标准品的储存是保存在-20度,并将部分样品放置在4至56度之间，在半年至两年期间进行检测，并用Arrhenius 模型计算在-20度保存的条件下每年效价降低的情况。按照法规要求效价每年降低0.1%以下是可接受的。随后四个实验室的代表分别介绍了近期开展的工作，其中美国CBER的Celia M. Witten博士介绍了NGS外源因子检测用参考品的扩大制备和验证、建立检测IPV疫苗效价的检测方法以及参与WHO标准物质协作标定和技术指导原则的制修订等工作；欧洲EDQM的Laurent Mallet博士介绍了抗生素国际标准品的保存、狂犬疫苗抗原体外检测方法的建立以及协作标定、非动物源性的热原检测方法的建立等工作；英国NIBSC的Marc Bailey博士介绍了慢病毒载体国际标准品研究、新冠病毒参考物质研究以及2022年标准物质研究计划；德国PEI的Heidi Meyer博士介绍了新冠病毒抗原检测方法的研究、参与WHO标准物质的协作标定以及指导原则的制修订和对WHO预认证项目的支持工作等。

19日的会议分为两个分会场，即疫苗分会场、血液制品和诊断产品分会场。疫苗分会场主要讨论黄热病减毒活疫苗技术指导原则的修订和预防传染病的mRNA疫苗法规考虑。针对黄热病减毒活疫苗的技术指导原则的修订，Dianliang Lei博士报告了修订的背景、修订的过程、主要的修改内容以及征求意见的反馈情况等。原技术指导要求对新的主种子和工作种子进行非人类灵长动物的嗜神经性、嗜内脏性和免疫原性的评价试验，在该试验中不仅要进行病理学检测还要进行临床症状的评分，而现有的数据显示临床评分只有在标准化的动物模型中才可靠，而在个体遗传和表型存在较大差异的非人类灵长动物中进行评分则存在很多不确定性。针对这一情况成立了起草小组，对这一问题进行修订。在修订过程中多次召开专家会议进行讨论，并对修订内容在WHO网站上向公众征求意见。其修订的主要内容是：在临床体征观察和计算方面改进猴子试验方法；对非人类灵长动物临床评分失败的结果要提供相应的建议；要检测参考毒株的性能变化。

针对mRNA疫苗法规考虑的制定，Tiequn Zhou博士主要介绍了起草背景和过程，目前WHO虽然有DNA疫苗技术指导原则，但该原则并不覆盖mRNA疫苗的相关内容，而且新冠mRNA疫苗在2020年底也得到相关国家和WHO批准紧急使用。由于对mRNA疫苗的作用机制了解较少，而且该类制品的安全性和有效性还需要较长时期的观察等，因此目前只制定法规考虑而非指导原则。起草小组由20多位专家组成，第一份征求意见稿于2020年12月至2021年1月在网上征求意见，获得400余条建议，起草小组梳理并组织专家视频会议讨论后进行修改，然后再次于2021年7月至9月次征求意见，又获得200余条建议，经起草小组梳理后提请这次会议讨论。R.Sheets博士报告了起草过程中面临的挑战、该法规考虑的架构和内容、以及提交会议讨论的主要问题。重点讨论了五个问题：1.线性DNA是否是起始原料？2.GMP是执行生物制品还是化学药品的GMP要求？3.疫苗标签中是否采纳INN命名？4. 是否增加一段关于最终配制产品的放行要求，以便运输到偏远地点进行灌装？5.在效价检测中是否仍然保留体外和体内试验？除以上问题以外，对其他相关内容也进行了充分讨论和修改。

20日的会议同样分为两个分会场，即疫苗分会场、血液制品和诊断产品分会场。疫苗分会场继续讨论修改mRNA疫苗的法规考虑并进行逐段修改。Peter Marks博士报告了细胞、组织以及基因治疗制品白皮书的起草情况。目前各监管机构对细胞、组织以及基因治疗制品的管理即有共性，也存在差异。起草白皮书的目的就是梳理各国的相关法规，促进不同国家监管法规的共享，促使不同国家采纳适当的监管措施。白皮书的内容主要包括：1.生产制备，包括是以集中制备、分散制备还是临床医生在医院制备、GMP的标准问题、关键的质量属性以及储存和运输等；2.临床前研究；3.临床研究，包括产品信息以及说明书、临床预期以及具有证据的临床效果；4.上市后的安全监测；5.其他问题，包括教育、伦理以及政治和经济影响的考虑等。Paula Salmikangas博士报告了细胞、组织及基因治疗制品标准化的进展情况。目前全球已有多个国家批准了该类制品，其中美国21个、加拿大6个、欧盟19个、澳大利亚6个、韩国17个和日本20个；发展最快的细胞及基因治疗领域包括体内外的基因编辑、CAR-T细胞、慢病毒/逆转录病毒制品以及腺相关制品等；开发该类制品的机构全球有1000多家，有1200多个产品在开展不同阶段的临床试验；该类制品的主要风险包括微生物感染、致瘤性、复制性病毒的残留、免疫排斥反应、细胞异位于非靶组织、非预期的治疗失败等；该类制品面临的主要挑战包括生产和质量控制、生产变更和可比性、合适的动物模型、将非临床数据推论到人类临床、脱落研究和环境风险评估、临床有效性的证据等。

21日的会议为全体会议，主要是审核五个标准物质的研究资料和五个授权研究的新标准物质。五个已完成研究的标准物质包括：用于核酸检测的结核菌DNA第一代国际标准品、抗甲状腺过氧化物酶抗体第一代国际标准品、用于核酸检测的疱疹病毒DNA第一代国际标准品、拉沙病毒抗体第一代国际标准品和参考品以及白喉抗毒素马血清第二代国际标准品。五个授权研发的标准物质包括：白介素6第二代国际标准品、新冠VOC变异株抗体国际参考品、新冠病毒免疫球蛋白第二代国际标准品、深度测序在OPV和sIPV检测中的应用方案和参考试剂、以及CRM197国际参考品。同时还听取了关于新冠抗原第一代国际标准品的研究进展报告。

22日为生物制品标准化专家委员会的闭门会议，会议表决通过了两个技术指导原则，分别为：1) 评价用于预防传染病的mRNA疫苗质量、安全和有效的法规考虑（Evaluation of the quality, safety and efficacy ofmessenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatoryconsiderations）；2)对保障黄热病减毒活疫苗质量、安全和有效指导原则的修订（Amendment to the WHO Recommendations to assure thequality, safety and efficacy of live attenuated yellow fever vaccines）。表决通过了九个标准物质包括:生物检测用重组促卵泡刺激素第三代国际标准品、von Willebrand因子浓缩物第三代国际标准品、重组人铁蛋白第四代国际标准品、核酸检测用结核杆菌DNA第一代国际标准品、核酸检测用疱疹病毒DNA第一代国际标准品、拉沙病毒抗体第一代国际标准品、拉沙病毒抗体第一代参考品、抗甲状腺过氧化物酶抗体第一代国际标准品、白喉抗毒素马血清第二代国际标准品。

除审核批准以上标准以外，还就以下内容进行讨论：1.在三个方面对WHO的抗新冠疫情给予支持，在治疗方面正在制定单抗抗体的生产指导原则和非临床以及临床指导原则；在预防方面，通过了mRNA疫苗指导原则，为保障该指导原则的实施，促进对新冠疫苗的评价，正在制定新冠中和抗体二级标准品制备手册，并鼓励使用国际标准品对mRNA疫苗中和抗体进行赋值，增强其检测结果的可比性；在诊断方面，正在研制新冠抗原标准品，以保障检测结果的准确性。2.由于新冠抗体第一代标准品需求量大，现正授权英国NIBSC制备更多的抗体标准品以满足需求；同时也委托英国NIBSC建立新冠变异株抗体标准品，以评价新冠疫苗对变异株的保护效果；3.目前几乎没有证据支持使用COVID-19康复期血浆治疗中至重度COVID-19患者的有效性，其治疗轻度或无症状COVID-19方面的潜在效用存在不确定性。ECBS对近期发表的Cochrane系统综述进行了总结，并指出这是一个发展中的领域，许多研究仍在进行中，关于这种方法在不同亚组患者中疗效的确切结论尚未达成。4. 为了使WHO在血液管理和输血医学方面提供广泛的专家指导，新成立了世卫组织血液管理、供应和安全咨询小组(AG-BRAS)。生物制品标准化委员会将给予该小组支持并参与今后相关的活动。5. 将继续修改完善细胞与基因治疗白皮书，提供细胞、组织和基因治疗的监管框架。该白皮书有望促进监管趋同，并促进各国就适当的管理措施进行对话，以改善全球对该类产品的获取。6.ECBS会议特别关切英国政府机构最近的改革以及对NIBSC的影响。希望能够呼吁英国相关部门继续保证政府财政支持，以保持NIBSC作为WHO CC在生物制品国际标准化主导地位。

参加会议的体会：

一、新冠病毒的流行对生物制品的发展产生了深远影响，这次会议对新冠相关的话题有所重视。特别是与新冠相关的诊断和针对新冠病毒变异株疫苗的评价国际标准品的研究迫在眉睫。中检院在新冠疫苗等相关产品的评价技术标准和国家标准品的研究走在了国际先进行列，应积极参与新冠国际标准品的协作研究贡献我们的经验。

二、目前生物制品领域WHO CC共有８个国家，在新冠背景下，各机构在相关防控产品的评价技术标准研究方面均取得了丰富的经验，WHO CC网络会议讨论新冠等监管科学的问题，通过积极参与学术交流对于中检院能力的提高是非常有意义的。

三、目前生物制品国际标准品的研究总体上滞后，供不应求。中检院虽然这几年参加国际标准品合作研究和标准指南的制订取得显著进步，但是还需要继续加强与NIBSC的合作，争取更多的机会主持和参加国际标准品研究。