经国家药品监督管理局批准，应世界卫生组织（WHO）邀请，2020年10月12日至16日，中检院化学药品检定所许明哲主任药师以专家委员的身份参加了WHO第55届药品标准专家委员会会议（The 55th Meeting of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, ECSPP）。由于受新冠肺炎疫情的影响，本次会议以线上系列视频会议的形式召开,这也是该专家委员会成立70年以来首次以视频的方式全程召开正式工作会。会议分别于北京时间2020年10月12日、13日、14日、15日和16日晚上7:15-9:15召开。
参加此次专委会的有来自美国、英国、德国、加拿大、中国、日本、巴西、瑞士、意大利、澳大利亚、印度、叙利亚、南非、坦桑尼亚、津巴布韦、突尼斯等国家的药品监管部门（NRAs）、国家药品质量控制实验室和科研院所的18位ECSPP专家委员、22位临时专家顾问以及来自国际组织、制药企业协会和国家药典等机构的共47位代表。其中相关的国际政府间组织有：国际原子能机构（IAEA）、欧洲药品健康管理局（EDQM）、联合国人口基金（UNFPA）、联合国儿童基金（UNICEF）、世界海关组织（WCO）、联合国工业发展署（UNIDO）、联合国开发计划署（UNDP）和世界贸易组织（WTO）。相关的国家药典机构有：中国药典、日本药典、印度尼西亚药典、韩国药典、巴西药典、俄罗斯药典、阿根廷药典、英国药典、欧洲药典、墨西哥药典和乌克兰药典。另外，WHO基本药物司有关部门的同志也列席了会议。
本次会议召集人为WHO基本药物司药品质量保证组负责人Sabine Kopp博士，会议推选澳大利亚药监局的Adrian KRAUSS博士为会议主席，推选南非的Adrian J. VANZYL博士为会议记录员。
相对于往届的每次五天面对面共约40小时的会议来说，本次视频会议由于考虑到世界各地参会专家的不同时差，会议时间大幅缩短，五天之内总会议时间一共10小时。因此，本次会议内容也相应进行了精简，重点集中讨论了国际药典各论品种制修订、平衡溶解度国际协作课题和药品质量保证相关规范和技术文件。其他内容（包括：世界药典大会、原料药INN命名、质量控制术语、第九期和第十期能力验证、国际药典标准物质和红外对照光谱等）均采用秘书处与委员之间通讯方式（by correspondence）来完成。
一、国际药典标准制修订
WHO质量组的Herbert Schmidt博士代表专委会秘书处，与负责起草每个品种的实验室代表共同向与会专家汇报了13个药品和3个药用辅料的实验室技术报告和各论草案。实验室代表随后对与会专家的问题进行了答辩。这13个药品品种包括：度鲁特韦原料、度鲁特韦片剂、瑞德西韦、瑞德西韦静脉注射液、扎那米韦、扎那米韦吸入粉雾剂、阿苯达唑咀嚼片、伊维菌素片剂、庚酸炔诺酮原料、庚酸炔诺酮注射液、雌二醇戊酸酯炔诺酮注射液、地塞米松磷酸钠、磷酸地塞米松注射液。3个药用辅料各论标准是羟甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠和羟丙基甲基纤维素（低取代）。13个药品品种中，阿苯达唑咀嚼片、庚酸炔诺酮原料、庚酸炔诺酮注射剂、雌二醇戊酸酯炔诺酮注射剂四个品种是在我院的牵头指导下，由我国的药品检验实验室承担起草。Herbert博士与许明哲博士向与会专家共同汇报了这四个品种的实验室研究情况和标准草案，之后许明哲博士按照品种顺序逐一回答了与会专家的提问。阿苯达唑咀嚼片国际药典标准自2017年底由我院化药所化学药品室开始承担起草任务，迄今为止历时3年。期间由于阿苯达唑晶型以及溶出度测定方法“区分力”问题导致WHO专家委员会内部意见严重不统一，再加上原研厂家（葛兰素史克）与印度仿制药厂家高度关注WHO阿苯达唑咀嚼片国际标准，双方对于标准草案中溶出度测定方法和测定参数长期难以达成一致意见，导致阿苯达唑咀嚼片国际药典标准起草工作进展缓慢，3年间经过4轮公开征求意见和3轮WHO专家委员会讨论，均未获得实质性进展。阿苯达唑是一种跨纲广谱高效驱虫药，在非洲和拉丁美洲以及亚洲儿童中有着非常广泛的使用，WHO国际招标采购和联合国儿童基金等项目亟需建立阿苯达唑咀嚼片的国际质量标准。为了尽快推进这项重要工作，WHO与我院化药所紧密合作，从2018年开始，多次召开阿苯达唑咀嚼片各论起草专题电话会议，在广泛查阅文献、参考专家意见、以及与原研企业和仿制药企业深入交流沟通的基础之上，我院化药所开创性的提出了采用两种溶出条件分别测定200mg和400mg咀嚼片的溶出度，在同时满足漏槽条件的情况下，保证了溶出方法对两个规格的咀嚼片分别具有合适的“区分力”。在此基础上，采用原研样品和仿制样品分别对两种溶出方法进行了验证。对于我院建立的方法，WHO提前进行了意见征求，得到了原研企业和仿制药企业的一致认可。此外，针对国际专家提出的需要准确测定阿苯达唑吸收系数的意见，我院化药所三个实验室与北京市药检所化药室联合开展了协作研究，最终在本次专家会议召开一个月之前，向WHO提交了标准起草稿和实验室研究报告。本次会议上，阿苯达唑咀嚼片质量标准是所有参与答辩的13个药品品种中专家意见少、意见最为统一的品种。与会专家一致通过阿苯达唑咀嚼片质量标准草案，批准收载于2021版国际药典中。
在我院的牵头指导下，浙江省食品药品检验研究院完成了庚酸炔诺酮原料和庚酸炔诺酮注射液的国际药典标准起草工作，江苏省食品药品监督检验研究院完成了雌二醇戊酸酯炔诺酮注射液的起草工作。本次专家会议认为，庚酸炔诺酮原料和庚酸炔诺酮注射液实验室研究比较深入、标准起草的较为完善；但由于雌二醇戊酸酯炔诺酮注射液的实验室报告提交的比较晚，同时专家认为由于三个标准均和炔诺酮有关，建议起草实验室进一步完善雌二醇戊酸酯炔诺酮注射液标准后在2021年5月召开的专家咨询会上将三个标准集中进行讨论。
二、国际协作研究课题
会议第二项议程是国际协作研究课题。秘书处重点向专家委员会汇报了“WHO原料药平衡溶解度测定研究课题”第三期进展情况和下一步研究计划。“原料药平衡溶解度测定研究”是WHO在2018年开始组织的一项课题研究。目的是对WHO基本药物目录中收载药物的原料药的饱和溶解度进行准确测定，以建立BCS分类的国际标准。从2018年到2020年，WHO一共开展了三期研究，采用全球协作、交叉验证的方式共研究测定了WHO基本药物目录中28个原料药的平衡溶解度。作为本项研究的核心协作实验室之一，我院化药所承担了其中21个原料药的测定研究工作，是全球承担研究任务最多的实验室。WHO秘书处将前三期的研究工作进行了系统的梳理和分析，撰文发表在《ADMET & DMPK》杂志上（见附件一），并在本次专委会上对文章内容进行了简要介绍。另外，今年由于抗击新冠疫情的需要，WHO在6月底紧急开展了地塞米松的平衡溶解度研究，邀请我院化药所、西班牙米格尔·埃尔南德斯·德埃尔切大学（Universidad Miguel Hernandez de Elche）和美国圣路易斯公共卫生和药科大学三个实验室开展国际协作研究工作，要求30天之内完成实验室工作并提交报告。在WHO的组织协调下，三方实验室建立了紧密的沟通联系机制，第一时间制定了研究方案和实验程序。在天津市药检所和天津天天药业股份有限公司的大力支持下，我院化药所紧急征集到足量的地塞米松原料药样品并随即加班加点开展了研究工作，三周之内即完成全部研究内容并向WHO提交了正式研究报告。三方实验室不仅按时完成了任务，并且各自独立研究的结果也非常吻合。WHO第一时间将研究结果汇总分析后撰文发表在2020年10月份刊出的第三期《WHO药品信息》杂志上（见附件二）。本次紧急研究任务的出色完成得到了WHO的高度肯定和赞赏，会议上秘书处专门对以上三个协作研究实验室点名表扬并表示感谢。与会专家对第三期和地塞米松平衡溶解度研究结果非常满意，决议通过了10个原料药的BCS新分类标准，并决定在第55届专家技术报告中正式发布研究结果，同时批准了第四期的研究计划（9个原料药）。
三、药品质量保证相关规范和技术文件
本次会议除了讨论国际药典品种各论和协作研究项目之外，还重点讨论了WHO药品质量保证相关规范和技术文件，包括：清洁验证中最大残留限值建立方法、制药用水良好生产规范、数据完整性指导原则、国际招标采购药品货架期要求、WHO基本药物目录、抗新冠肺炎候选药物免做体内生物等效性的程序和考量以及监管决策良好规范等11个规范和技术文件。
四、其他
随着我国药检系统队伍和能力建设的不断提升，我们越来越多的参与国际药品标准制修订和国际协作研究项目。本次专委会讨论的国际药典标准和协作研究项目中，中国药检系统承担和参与了近一半的工作内容，为WHO标准制定工作做出了重要贡献。WHO也充分认识到我国专家和实验室资源的重要性，会后Herbert Schmidt博士专门与许明哲博士召开电话会议，确定了月例会制度。双方议定，自2020年11月起，WHO国际药典和药品标准专家委员会秘书处每月定期与我院化药所召开一次电话会议，专门讨论和跟进中国药检系统承担的国际药典各论起草项目的进展情况。另外，鉴于我们在阿苯达唑咀嚼片标准起草中出色的实验室研究工作，Herbert Schmidt博士正式委托我院牵头起草“WHO药品吸收系数测定指导原则（Procedure for the Determination of Specific Absorptivity Values）”。这项工作将是未来2年我院与WHO合作的重点工作之一。
附件：
1. Global Testing of a Consensus Solubility Assessment to Enhance Robustness of the WHO Biopharmaceutical Classification System
2.WHO Biowaiver Study Project for COVID-19 Outbreak: Dexamethasone Solubility Results for Biopharmaceutical Classification System
化学药品检定所
2021年1月11日
