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【国际会议】王军志、王佑春研究员赴瑞士参加WHO生物制品标准化专家委员会会议
发布日期:2020-01-16 10:56    

世界卫生组织生物制品标准化专家委员会(ECBS)每年召开一次全体委员参加的会议,2019年10月21日至2019年10月25日在瑞士日内瓦WHO总部召开了本年度WHO ECBS会议。除11名专家委员以外,参加会议的还有11名临时咨询专家、37名政府质量管理方面的专家、14名各相关国际组织的代表以及20余名WHO各部门有关的代表和专家,我院王军志和王佑春研究员作为专家委员应邀参加会议。会期5天,分4种形式召开,21日全天和22日上午召开全体人员参加的会议;22日下午和23日全天分成疫苗和生物治疗制品分会以及血液制品和诊断试剂分会分别召开;24日上午召开全体人员参加的会议;24日下午和25日全天召开专家委员的闭门会议。

一、会议概况

在21日全天和22日上午的全体会议上,首先由法规与预认证部门负责人Emer Cooke博士致欢迎词,并报告了医药健康产品法规管理的战略方向,重点报告了为保障医疗健康产品质量与安全的5年战略计划:1)加强国家和区域系统与全民医疗保险发展目标的一致性;2)加强公共卫生健康应急事件的法规建设;3)扩大WHO预认证以及产品风险评估程序;4)扩大WHO法规的宣传以及共享、增强其影响力以及实施的有效性。Ivana Knezevic博士报告了疫苗和生物治疗产品近期完成和将要开展的工作,包括:1)2016-2020年已完成和正在起草的疫苗技术标准有14项,其中8项已完成,2项要提交到本次会议表决,还有4项正在起草中;已完成了生物治疗产品或生物类似药的技术标准有3项;2)2019年已完成的疫苗方面的标准物质10项,生物治疗制剂3项;3)在2017-2019年期间在不同国家组织召开了5次会议,宣传相关标准并促进其实施;4)报告了WHO生物制品评价合作实验室所开展的相关工作;5)在新领域所面临的法规挑战以及所开展的一些探索工作,如深度测序技术、细胞治疗技术、病原体的人体挑战实验以及生物类似药等。YuyunMaryuningsih博士报告了血液制品及诊断试剂领域的近期完成和将要开展的工作,包括:1)介绍了非洲血液法规论坛,其论坛的目的就是通过先进技术和法规的协调,保障血液和血液制品的质量、安全以及价格的可承担性;2)关于合作开展蛇毒以及抗蛇毒血清的合作研究进展及计划;3)介绍了WHO为保障血液安全制定的基于风险的决策工具,如突发性传染病对血液安全的评估等;4)介绍了一些血液及其制品相关的国际会议;5)介绍了与WHO生物制品评价合作中心所开展的工作,目前已建立了8个新的标准物质,还有12个计划研制的新标准物质需这次会议审议授权。在动物3R原则的实施报告中,提议对WHO生物制品和疫苗技术指导原则中动物实验项目进行梳理,并探索如何将3R原则整合到制品的质量控制过程中,以及对接受和整合过程中存在的主要障碍进行分析等;在生物类似药预认证的报告中,WHO于2018年7月建立了生物类似药预认证的试用程序,并于2018年10月收到第一个预认证申请,目前已收到23份预认证申请,其中14份为曲妥珠单抗,9份为利妥昔单抗。在对9份申请报告进行全面评估过程中,有4份在提交会议之前申报者自动撤回,5份存在严重缺陷,因此,尚未开展会议讨论。存在的共性问题是:对生物相似性的分析方式以及相似度的接受标准理解不清,其特征以及相似性存在差异,生物活性的效价解释不清,没有做关键的临床PD/PK试验,临床安全性和有效性试验设计不合适等,因此生物类似药的预认证还面临很多挑战。NIBSC、EDQM、PEI和CBER分别报告了其实验室近期所开展的工作以及相关的标准物质的研究情况。WHO相关部门和有关国际组织也做了相应的报告,包括生物制品INN命名、CEPI支持突发传染病疫苗研发的计划、加强法规系统建设的相关进展、将血液制品整合到全球标杆管理工具(Global Benchmarking Tool, GBT)的工作进展,SAGE疫苗免疫规划方面所开展的工作,以及对生物类似药指导原则是否修订的讨论等。

在22日下午和23日全天的两个分会场,分别就相关指导原则以及新研制和将要研制的标准品等进行报告和讨论。该分会场主要对新修订的呼吸道合胞病毒疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、疫苗和生物治疗产品评价用标准品和参考物质等进行报告和讨论。1)周铁群报告了《呼吸道合胞病毒疫苗质量、安全及有效性技术指导原则》的起草过程,呼吸道合胞病毒(RSV)感染引起的呼吸道疾病,在婴儿、儿童以及老年人群中致死率较高,是全球性疾病。截止2019年8月,有6种类型40个疫苗品种在研发过程中,其中19个品种处于临床研究阶段。而且,WHO合作中心也建立了RSV的中和抗体标准品。在此情况下,制定RSV疫苗技术指导原则对促进和指导疫苗的研发具有积极的作用。但也存在很多挑战,如研制RSV疫苗的技术多种多样,包括减毒活疫苗、颗粒疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、核酸疫苗等;对RSV引起的疾病与不同疫苗诱导的免疫反应的关系缺乏了解;缺乏理想的动物模型来评价其安全性和有效性;缺乏评价疫苗临床免疫反应标准化的体外检测方法;缺乏保护疾病的最低免疫反应;更为重要的是到目前为止没有上市的疫苗。也正是面临如此多的挑战,整个起草工作很辛苦,先后在多次征求专家、以及公众的意见基础上系统修改了3次,形成了这次会议审议版本。该指导原则主要包括四大部分,第一部分是前言,主要介绍疾病相关情况、制定该技术指导原则的考虑、使用范围以及术语等,尤其在总体考虑部分,重点介绍了呼吸道合胞病毒(RSV)、流行学、疾病与诊断、自然感染的免疫反应、RSV疫苗的研发历史以及疫苗效价的相关表述等;第二部分主要介绍疫苗研发、生产以及质量控制,为了提高该技术指导原则的使用范围,将RSV疫苗分成三大类,即减毒活疫苗/嵌合RSV疫苗、以亚单位/颗粒为基础的疫苗、病毒载体疫苗。对每一种疫苗的原料、生产制备过程、产品的质量控制、分装、终产品的检测、记录、留样、标签、储存和运输,以及稳定性的评价等都有具体的要求。第三部分是临床前研究,包括非临床的免疫原性和保护性反应的检测、PK研究、非临床的毒性以及安全性检测以及对环境的影响等,尤其在临床前的安全性实验部分,列举了多种动物模型的优缺点以及适用性。第四部分为临床评价,包括免疫原性试验、有效性试验以及安全性试验,在该部分介绍了中和抗体、结合抗体、CD8+T细胞免疫反应以及CD4+T细胞免疫反应的检测方法,对人群设计以及有效性的评价重点等也进行了介绍。参会人员对该技术指导原则进行了广泛讨论并进行了多处修改,讨论的最主要的一点是对何种RSV疫苗以及采用何种动物模型对疫苗增强呼吸道疾病的风险进行评估。2)周铁群报告了脊髓灰质炎灭活疫苗技术指导原则的修改背景,该技术指导原则于2014年批准使用,近年来随着技术发展以及对脊髓灰质炎灭活疫苗生产环境指南的建立,WHO有关部门提出有些内容需要进行修改,主要包括推荐脊髓灰质炎病毒减毒表型确认的方法,病毒灭活验证实验中敏感细胞系的推荐,临床和非临床试验中用减毒株还是用非减毒株检测其中和抗体,sIPV D抗原国际标准品的应用,以及生产环境的具体要求等。参会人员围绕着这些问题进行广泛讨论,并形成修改意见。3)对新疫苗标准品的研究过程以及结果进行报告,逐项进行讨论并提出建议。特别是中检院与NIBSC合作研制的EV71灭活疫苗抗原标准品是继2015年ECBS批准的EV71疫苗抗体国际标准品之后,成功研制的又一个生物制品国际标准品。与会专家对其研制的必要性、结果的可靠性以及其使用范围等给予了充分肯定。

在24日上午的全体会议上,对标准品量值互换的实验设计和统计分析方法进行了系统报告。对计划开展的用于新技术评价的参考物质进行了系统报告和讨论,如间充质干细胞鉴别参考物质、多能干细胞鉴别参考物质、基因治疗中复制载体检测的参考物质、Ebola病毒检测方法的标准化的协作研究等。在讨论中,各位专家充分感受到针对新型产品研发标准物质的必要性和紧迫性。

二、ECBS专家委员会议通过决议

24日下午和25日全天的专家委员闭门会议上,专家委员对整个会议内容进行了系统讨论并通过会议决议包括以下主要内容。

1.通过了新制定的《呼吸道合胞病毒疫苗质量、安全和有效的指南》和对《脊髓灰质炎病毒灭活疫苗质量、安全和有效的指南》的修改内容。

2.通过了系列标准品或参考品。在疫苗方面,包括EV71灭活疫苗抗原标准物质、呼吸道合胞病毒抗体标准品、脑膜炎球菌包膜W组多糖、脑膜炎球菌包膜Y组多糖等第一个国际标准品;在治疗生物制品方面,包括Darbepoetin和阿达木单抗效价国际标准品;细胞和基因治疗方面,包括慢病毒载体拷贝数和慢病毒载体整合拷贝数的标准品或参考物质;在血液制品方面,包括强卡力激活剂(Prekallikreinactivator)、链激酶、凝血因子XIII等国际标准品;在诊断试剂方面,HPV 6、11、31、33、45、52和58型DNA以及HCV RNA等国际标准品。

3.通过了一系列新研发国际标准的研制计划,共有23项,主要集中在新技术新方法所研制的产品以及临床需求量大的产品。

三、小结和体会

整个会议内容丰富,不仅涉及疫苗、生物治疗产品、血液制品、诊断产品的质量以及管理,还涉及一些其他内容的相关政策法规以及管理等,信息量很大;而且这次会议对新技术所研制产品的发展趋势、质量管理以及标准的建立极为重视,为我们的工作也提供了方向。

1.近年,中检院参与的国际标准品的协作研究逐渐增多,但除了EV71疫苗国际标准品等品种以外,由我们参与或主导国际标准品的研制程度还有很大发展空间。比如抗体产品,全球上市90多种,由于各国生物类似药研发和评价对国际标准品均有大量需求,但是国际标准品的研究目前只靠英国NIBSC一家研制,近两年开始平均每年研制成功2个,缺口很大,而中国是抗体研发和使用大国,中检院WHO CC具有丰富的质量研究经验,应积极争取更多机会参与和承担WHO标准品的研究工作。

2.由于细胞治疗和基因治疗产品发展迅猛,根据2018年ECBS会议决定的计划,WHO将启动细胞治疗和基因治疗产品技术指南。我国在这个领域是和国际同步的,除了发布的细胞治疗产品的技术指导原则外,中检院根据多年的质量研究经验起草的细胞治疗产品重要问题的共识,为我国细胞治疗产品的研发发挥重要的指导作用。这些研究成果均可为WHO细胞治疗和基因治疗产品指南制定贡献中国经验。

3.关于生物类似药目前已经成为国际上的热点,针对近年来修改2009年版的生物类似药(SBP)指南的呼声,专家委员会评估后认为,该指南基本的技术原则依然适用。结合2018年出台的单抗产品的Q&A文件,包括中国在内的许多国家也出台了自己的生物类似药指导原则,并且已经批准了多个生物类似药产品上市,证明行之有效。对于提出的对部分生物类似药的减免临床规模等建议,专家委员会认为在WHO的相关指南中,已经有case by case flexibilit y条款,这主要是由各国监管机构在坚持科学评价的基础上来把握。对于中国生物类似药有着广阔的市场,特别是在各类抗体的研发方面已有巨大的投入,研发的品种和企业也是全球最多的。如果能在够借鉴国外经验的同时总结我们自己成功经验的基础上,不断提高生物类似药的临床研究的效率,对于解决人民健康需求的可及性具有重要意义。

 (国际合作处 供稿)

 
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