英国药品与健康产品管理局（MHRA）于2024年1月17日至1月19日召开了第37届流感疫苗研讨会（The 37th Meeting between WHO ERLs, CCsand influenza vaccine manufacturers）。本次会议由英国MHRA主办，世卫组织流感合作中心(CCs)、世卫组织必要的监管实验室(ERLs)、流感疫苗制造商以及来自学术届的专家共同讨论流感相关事宜。经国家药品监督管理局批准，中检院副院长张辉、生物制品检定所副所长李长贵和艾滋病性病病毒疫苗室主任黄维金（线上参会）应邀参加会议。本次会议旨在更新第36届流感疫苗研讨会以来的相关议题，就流感病毒流行情况、流感疫苗候选毒株、流感组分By谱系去除及其对流感疫苗的影响、新型流感疫苗研发情况及流感疫苗效力检测替代方法等研究进展进行研讨。
一、全球季节性流感流行情况
WHO在全球建立了流感疫情监测网络，覆盖几乎所有的国家，每个国家均设有若干个哨点医院，负责采集流感症状患者的样本，各国的CDC系统进行病毒分离并鉴定，同时将结果发送至WHO设立的流感合作中心，其结果作为确定下一年度流感疫苗生产用毒株的依据。此次会议上，各合作中心对2023~2024年度的流感流行情况进行了汇报：
Ruth Hervey教授介绍了欧洲地区的季节性流感最新情况。H1N1亚型H1N1pdm09占主导，以5a.2a和5a.2a.1分支为主，两者比率相近；H3N2亚型监测到的绝大多数病毒属于2a.3a.1进化分支，B/Victoria以V1A.3a.2进化分支占主导地位。2020年3月以后未监测到自然流行的B/Yamagata/谱系病毒。
Rebecca Kondor教授介绍了美国的季节性流感最新情况。H1N1亚型跟欧洲一样，也以H1N1pdm09的5a.2a和5a.2a.1分支为主，不同地区以不同比例循环发生；近期流感活动以H3N2亚型为流行的优势毒株，以2a.3a.1分支为主。乙型流感持续监测到的型别是B/Victoria，以V1A.3a.2占主导地位。近期，儿童和青少年感染流感的比例比65岁以上的老人更高。
王大燕教授介绍了我国的季节性流感最新情况。今年的流感季比往年来得早，高峰也比往年早，早大约2~3周，中国南方和北方都已达到了高峰。南北方的流感发病均以H3N2和B/Victoria为主，且B/Victoria有持续上升的趋势。中国自2020年以来未检测到B/Yamagata谱系。
Hideki Hasegawa教授介绍了日本和老挝的季节性流感最新情况。H1N1亚型以5a.2分支为主，H3N2最近流行的病毒绝大多数属于2a.3a.1 / H (H.1-H.4)分支，B/Victoria谱系最近流行的病毒绝大多数也属于V1A.3a.2。Lan Barr教授介绍了澳大利亚、泰国、新加坡等国家的季节性流感最新情况。Zhang Wenqing教授代表WHO介绍了流感和新冠共流行的情况，表示流感正在恢复其往常相似的季节性，SARS-CoV-2的季节性尚未得到证实。
二、动物流感病毒在人群中的流行情况
来自中国CDC的专家介绍了我国人感染A(H3N8)、A(H5N1)、A(H5N6)、A(H9N2)、A(H1N1)v等疫情情况。来自英国MHRA的专家对欧洲人畜共患流感的流行情况及病毒基因型特征等进行了介绍，并对防范大流行的应对及各国机构的能力建设进行了分享。美国CDC专家也对接触受感染鸟类流感病毒A(H5)、A(H3N8)、A(H5N6)、A(H9N2)、A(H1)v、A(H3)v、A(H7N6)的潜在人类疾病监测情况进行了介绍。
三、关于2024年北半球流感疫苗候选毒株的讨论
自2020年3月，距今已经有4年的时间全球未监测到B型Yamagata谱系毒株的流行。在2023年10月份的时候，WHO和美国FDA的相关会议就建议将By组分从流感疫苗中去除。但考虑到By谱系再次出现的可能性及在疫苗中去除一个组分影响重大，WHO流感疫苗咨询委员会在推荐2024年南半球疫苗组分时，赞同在疫苗中暂时保留By谱系组分。截至目前，全球仍未有监测到By谱系毒株，因此会议希望By去除的决议在北半球2024-2025流感季疫苗毒株推荐的时候进行。各方对此情况进行了报告和讨论。
监管机构方面，美国CDC与流感有关的交流小组已经针对四价流感转变为三价流感做出计划，也与WHO密切沟通，要首先开展流感疫苗组分的变更。美国FDA赞成从四价流感转三价流感，并可能在下一个北半球流感季(2024-2025)实现四价流感转三价流感。EMA表示已与生产商达成共识，将致力于在2024-2025年重新授予三价流感市场准入许可，并希望在2025-2026年流感季实现推广接种三价流感疫苗，同时英国MHRA也对EMA的观点表示赞同。中国的监管机构已经召开了转变为三价流感疫苗的会议，也在着手准备相关的材料，但最终还是需要根据WHO的意见来决定。日本监管机构已开始开展关于转变为三价流感疫苗具体时间线的讨论。
生产企业方面，IFPMA表示生产商将致力于在2025-2026年流感季向一些有实力实现从四价流感转为三价流感的国家提供三价流感疫苗，但为了满足其他无法转型的国家，本年度希望仍保留四价疫苗的生产，并希望WHO出具官方声明强调四价流感仍具有保护作用。
学术机构方面，流感知名专家Arnold Monto教授在去除疫苗By谱系组分时提供了一组美国疫苗及相关产品咨询委员会关于此问题的投票数据，数据显示近2次会议中赞成票从部分赞成至全部赞成，说明去除By是必然的，而何时去除By的时间点也即将到来。
会议对提出的相关问题进行了答复，如对于全球是否同时转向从四价到三价流感的问题，各方代表观点是希望同时转向，但需考虑各地监管政策的不同。对于只有三价疫苗上市流通，还是三价和四价同时流通的问题，各方代表观点是希望只有三价，但是由于各地监管政策不同，三价和四价可能会共同流通一段时间。
另外，By谱系组分4年没有过报道，但并不排除其卷土重来的可能性，所以各个监管实验室和合作中心仍需要对其持续关注并研究，如果By谱系组分被去除，那么在实验室中操作By谱系病毒就有很高的生物安全问题。为解决这一问题，会议方给出了如下建议：（1）使用灭活病毒开展研究；（2）采用PCR的方法检测By谱系；（3）严格控制对By毒株进行分离培养，如必须分离毒株需加强工作环境管控；（4）持续对By谱系进行追踪。
四、关于新四价流感疫苗及候选疫苗重配株研究进展
新的疫苗组分（包括新的H3N2毒株）可能被视为是一种新的疫苗，开展临床试验是有必要的。mRNA疫苗巨头Moderna公司在本次会议上展示了含两种H3N2亚型的四价疫苗的相关数据，说明新四价疫苗的可行性。会议方指出，流感疫苗组分的变化，需大量数据支撑证明其有效性和安全性不受影响。新组分流感疫苗不仅局限于两个H3N2，也有可能是两个H1N1，主要取决于对毒株的监控和公共卫生事业的需求。
目前，全球开展流感疫苗株经典重配工作的5家实验室，包括美国纽约医学院、美国FDA、英国MHRA、澳大利亚Seqirus和我国CDC国家流感中心，各实验室的专家对候选疫苗重配株的研究进展情况进行了介绍，各实验室疫苗株研究进展顺利，为WHO疫苗株的推荐做好了准备。
五、新技术与新型流感疫苗的研发进展
美国FDA专家介绍了同位素稀释质谱法（ID-MS）可替代SDS-PAGE法获取标准抗原（PLS）的定量工作进展。流感疫苗生产企业也对新型流感疫苗研发情况进行了介绍。赛诺菲公司正在尝试开发新的流感疫苗产品，例如在疫苗成分里加入新的毒株，并使用机器学习或先进分析技术来更好地设计抗原，提高疫苗本身的保护性。Moderna公司对去除或保留By组分，并引入其他H3型毒株的mRNA流感疫苗开展了临床研究(Ⅰ/Ⅱ期)，结果显示具有良好的安全性和免疫原性，增加H3毒株的相关研究会继续进行。
六、会议总结
通过本次会议，加强了与流感病毒流行监测、疫苗株研究推荐和参比试剂研究机构的交流，了解了国际上关于流感毒株未来变化的最新动态和国际主流观点，为下一步做好批签发工作提供了指导；尤其是WHO参比实验室抗原检测试剂的标准化研究进展，提示我们及时开展新技术研究，为我国建立流感疫苗检测标准物质研制技术储备奠定基础，同时也有利于督促我国流感疫苗生产和研发企业应该及时开展相关的研究，为未来可能出现的毒株变化做好充分准备。
（生物制品检定所 供稿）
