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【国际会议】李长贵赴世界卫生组织参加呼吸道合胞病毒疫苗质量、安全和临床保护效果非正式研讨会
2018年11月07日 发布

应世界卫生组织(WHO)邀请,并经国家局批准,我院李长贵研究员于2018年9月18日至19日赴瑞士日内瓦参加呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗质量、安全和临床保护效果非正式研讨会。出席会议的有来自于美国FDA、英国NIBSC、德国PEI、中国NIFDC、日本NIID、韩国KFDA的专家,来自于美国、法国、中国等企业的代表以及WHO总部专家共30余人。会议由美国FDA的Judy Beeler博士主持,WHO项目负责人为周铁群女士。

一、RSV疫苗研发及指导原则制订的背景

RSV是一种RNA病毒,属副粘液病毒科。该病毒经空气飞沫和密切接触传播。多见于新生儿和6个月以内的婴儿,症状较重,可有高热、鼻炎、咽炎及喉炎,之后表现为细支气管炎及肺炎,少数病儿可并发中耳炎、胸膜炎及心肌炎等,由RSV感染引发的肺炎及毛细支气管炎占我国婴幼儿病毒性肺炎第一位。在美国,20%~25%的婴幼儿肺炎和50%~75%的毛细支气管炎由合胞病毒引起。由于病毒蛋白的特殊原因,初次感染后产生的抗体不能形成持久的保护,因而可发生多次感染。此外,老年人群免疫力下降后,可再次感染RSV,同样引起下呼吸道感染症状,是老年人肺炎死亡的重要原因。

但RSV疫苗的研发却存在几个障碍。首先,在上世纪采用的甲醛灭活的RSV疫苗(FI-RSV)经免疫后,引发了严重的免疫增强疾病(ERD),即接种者在受到野病毒攻击后症状更加严重。第二,最易感的人群为6个月以内的婴儿,考虑到婴儿免疫系统不完善,RSV疫苗的免疫窗口狭窄,无论何时接种,都不能涵盖从出生到6个月的阶段。同时,此前FI-RSV接种的不良记录严重阻碍了疫苗的研发。近年来,研究者对RSV引发的免疫应答以及对FI-RSV免疫增强的机理有了深入认识,对该疫苗的研究也提上日程。目前达成共识为:对孕期妇女进行接种,以母传抗体保护初生婴儿;对6个月后婴儿进行免疫;对于疾病负担较重的老年人群进行免疫。相应地,RSV疫苗针对三个不同人群进行设计并开展临床试验。所研发的疫苗类型包括减毒活疫苗、载体疫苗、亚单位疫苗等,迄今为止,全球有18个处于不同阶段的临床试验,更多处于临床前研究阶段。鉴于此,WHO认为有必要制定针对RSV疫苗的指导原则,规范该疫苗的质量控制、临床前评价和临床试验。自2017年起,WHO组织部分专家起草了该指导原则,并召开此次会议,对该初稿进行讨论。

二、会议报告内容

来自于WHO的Ivana Knezevic博士报告了WHO生物制品标准的进展, 周铁群女士报告了该指导原则的过程及本次会议的预期成果,Feikin博士报告了WHO不同部门对于RSV病毒及疫苗的有关活动,来自于英国NIBSC的Enghart博士报告了RSV抗体中和试验标准化及标准品的国际协作研究结果,包括Nordic,GSK, Jansen, Novavax, Pfizer和Sanofi等多家制药企业报告了RSV疫苗的研发进展。其中,开展临床试验最早的Novavax公司以昆虫细胞表达了RSV的融合前F蛋白(pre-F),并采用特殊技术形成和病毒大小接近的颗粒,在II期临床试验中证明有良好的免疫原性,产生了很高的中和抗体,但在老年人群中开展的保护性效果不佳,试验组和对照组发病未显示明显差异。该公司对临床试验进行总结,并继续在孕期妇女中开展临床研究。 

三、指南内容

为保持其灵活性,WHO仍将RSV疫苗的规程定义为指南。指南内容包括引言、范围、术语、总体考虑、Part A:RSV疫苗研发、生产和质控、Part B:RSV疫苗非临床评价、Part C:临床试验、Part D:国家管理当局内容。主要内容如下:

Part A: RSV疫苗的研发、制造及质控。本部分构成了指南的主要内容。其中A1部分包括通用名、疫苗类型描述(包括减毒活疫苗、颗粒/亚单位疫苗、载体类疫苗)、国际参考品、疫苗效价规格。A2部分简介 RSV疫苗制造的总体要求;A3部分为起始材料的控制,其中细胞系部分包括人293T细胞、动物细胞CHO、Vero细胞、原代鸡胚细胞及昆虫细胞Sf9,Hi-5 Rix4446等。用于细胞培养的原材料重点关注动物来源的血清、胰酶等。分别对减毒活疫苗、颗粒/亚单位疫苗、载体类疫苗三种类型疫苗的起始材料控制进行详述。在减毒活疫苗部分,包括种子批、细胞基质的详细的控制措施。对于颗粒/亚单位疫苗,包括用于抗原生产的细胞、重组杆状病毒主、工作细胞库的详细控制措施。在载体类疫苗部分,主要是载体种子批的质量控制和细胞基质(以原代细胞为主)。A4部分为减毒活疫苗生产的质控。在生产用细胞质控中包括对照细胞的检定,血吸附病毒的检查、外源因子检查等;在单价原液制造中主要为单次收获物检测;在半成品质控中包括合并物的检测等。A5部分为颗粒/亚单位疫苗生产的质控。包括微生物质控、生产抗原的动物或昆虫细胞要求及质控、抗原纯化物的质控及检测指标、佐剂的添加和质控。A6部分为载体类疫苗生产的质控。此部分内容基本和A4部分相同,只是考虑到载体疫苗的特殊情况,在单价原液中有纯度的要求,包括插入片段缺失、聚集或空载体的鉴定。A7部分为分装,A8部分为成品的检定。其它部分内容还包括记录、留样及说明书、运输、稳定性监测、储存和效期等。

Part B: RSV疫苗的非临床评价。考虑到RSV疫苗早期研发中出现的ERD等特殊情况,对该疫苗的非临床评价要求较高,应当在合适的动物模型中初步证实疫苗的安全性及潜在的有效性后,才可以进入临床研究。B2部分分别介绍了三种疫苗类型工艺建立过程中的考虑要点。B3部分中讨论了免疫原性评价。B4部分为药代动力学研究。B5.1为非临床毒性检测,重点关注佐剂及孕妇为目标的疫苗的毒性研究。B5.2为临床前安全性评价,考虑到以往FI-RSV疫苗导致的ERD历史,本部分重点关注采用不同的动物模型,来证明疫苗接种后再接触野毒株的安全性,分别讨论了小鼠、棉鼠、非人灵长类及牛等动物模型潜在的评价意义。在进行本研究时,应包含FI-RSV疫苗作为阳性对照。B6部分为环境风险评估。

Part C:RSV疫苗的临床评价。其中,C2为免疫原性试验,包括体液免疫中的中和抗体、RSV结合抗体检测,细胞免疫中CD8 T细胞应答,CD4 T细胞应答(尤其是反映Th1及Th2应答的细胞因子的检测)。该部分又针对临床研究的目标人群婴儿、孕妇和老年人群分别进行了讨论。C3部分为保护效果试验,鉴于目前没有RSV疾病保护的免疫学替代指标,也没有上市的疫苗,因此,临床有效性研究应是保护效果的研究,分别讨论了三种人群的入选标准。在C3.2部分讨论了保护效果主要和次要终点的设置,分别包括临床标准和实验室检测标准。C4部分为临床研究中安全性评价。

Part D:为针对NRA的指南,包括了工艺变更、标准物质及批间一致性等上市审核的内容以及批签发。

四、参加本次研讨会的体会

RSV疫苗是目前临床急需、但尚未研发成功的少数疫苗之一。近年来,随着研究的深入,相关技术问题逐步得到解决,疫苗的接种策略逐渐清晰,该疫苗的研发得以提速。目前世界范围内有很多企业投入研发,采用的策略和针对的目标人群各不相同,我国也有多个企业投入研发。通过参加此次会议,了解了该疫苗的研发进展和不同种类疫苗的质控技术以及评价要求。该指南的制定和发布将对于我国疫苗的研发和评价有非常重要的指导意义。

(生物制品检定所供稿)