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【WHO会议】王军志研究员赴瑞士参加第69届WHO生物制品标准化专家委员会年会
2018年11月30日 发布

2018年10月28日至11月2日在世界卫生组织(WHO)总部(瑞士日内瓦)召开了第69届WHO生物制品标准化专家委员会(Expert Committee on Biological Standardization, ECBS)年会。参加此次会议的有美国、英国、德国、加拿大,中国、韩国和泰国等国家的药品管理部门(NRAs)以及WHO生物制品标准化与评价合作中心(WHO CC)的12位ECBS专家委员、12位临时顾问和另外近70位来自欧洲药典会、WHO区域办公室和联合会等机构的代表。中检院王军志研究员作为WHO ECBS专家委员会委员参加了此次会议。本次会议主旨是促进全球生物制品标准及其管理的协调统一,面对新技术新制品,提高监管机构的监管能力,讨论并解决生物制品国际标准化面临的实际问题。

世界卫生组织副总干事Dr. Swaminathan致辞后作重要发言,首先向各WHO CC和ECBS委员以及参会人员对WHO全球公共健康事业所做出的贡献表示感谢。特别指出ECBS委员和临时专家主要发挥个人业务能力,而不是代表自己的组织和国家。随后经Dr. S.Hill推荐、参会代表一致同意,全体会议与疫苗/生物治疗产品分会场由Dr. Klaus Cichutek担任会议主席,Elwyn Griffiths和Mrs Teeranart Jivapaisarnpong担任会议记录员;血液制品/体外诊断产品分会场由Dr. Harvey Klein担任会议主席,Dr. Claire Morris和 Dr. Jens Reinhardt 担任记录员。此次会议共四天,采取全会和分会两种方式。第1天是全会,第2、3天上午前半段为全会,上午后半段及下午分为疫苗/生物治疗产品分会和血液制品/体外诊断试剂产品分会进行,第5天为ECBS委员闭门会,主要审议表决2018 ECBS TRS技术报告的并通过相关技术指南和标准。

总体会议审议的内容有:生物制品标准化战略方向及WHO优先考虑的事项、疫苗和治疗性生物制品标准化领域的工作进展、血液制品和体外诊断试剂标准化领域的工作进展、WHO血液监管者网络工作报告、WHO疫苗合作中心网络工作报告、WHO血液制品和诊断试剂合作中心网络工作报告、来自NIBSC、EDQM、PEI和CBER关于标准物质研制的进展报告、国家监管机构执行规范监管的指南、疫苗特异性标准技术要求文件的编制建议、抗蛇毒血清的最新进展、2017年10月以后细胞治疗最新进展、生物治疗产品获准后变更流程和需要提供的数据的指导原则、WHO优先考虑病原的标准问题、国际标准物质的更新互换等问题。

一、WHO生物制品标准化近期完成的主要工作及未来优先计划

Dr. Ivana Knezevic代表ECBS秘书处介绍了2017年开展的主要工作:(1)PHE(public health environmental and social determinants of health)公众健康优先需求为生物标准化的方向;(2) 增修订国际标准品和参考物质制备鉴定的指导执行文件(TRS 932,附录2);(3)继续扩大纸质标准;检测程序;质量、安全性和有效性评估的工作范围;(4)为NRAs提供关于生物制品全生命周期管理更广泛的建议;(5)进一步推进和发挥合作中心对ECBS的支撑作用。继续开展与WHO其他项目有交叉的工作,如校准工具、良好的管理规范(GRP)、治疗性生物药实施预认证的考察研究、关于SRA(Strong regulatory authority)的限定、疫苗预认证中批签发许可的模式、基因和细胞治疗、抗血清等。

Dr. Ivana Knezevic首先从实物标准品、书面标准品和研讨会三个方面概要介绍了近年ECBS完成的工作。2018年ECBS会上将审议注射用脊髓灰质炎疫苗的安全生产指导原则(TRS 926,修订版)和流感疫苗的生物安全指导原则(修订版),2019年ECBS会上将审议呼吸道合胞病毒疫苗指导原则(新版)。

WHO 在2016-2018 ECBS会议通过的指南等文件13个:

疫苗类指南:

Influenza vaccines for non-producing countries – new (ECBS 2016)

Maternal immunization – labelling of flu vaccines – new (ECBS 2016)

Ebola vaccines – new (ECBS 2017)

Clinical evaluation of vaccines – revision (ECBS 2016)

Human Challenge Trials – new (ECBS 2016)

Hepatitis E vaccines – new Recommendations (ECBS 2018)

Safe production of polio vaccines – revision of TRS 926 (ECBS 2018)

Biosafety of flu vaccines – revision (ECBS 2018)

RSV vaccines – new (ECBS 2019)

治疗产品指南(Biotherapeutic products (BTP) /Similar biotherapeutic products (SBP))

Guidelines on Mabs developed as biosimilars - (ECBS 2016)

BTP post-approval changes - new (ECBS 2017)

Questions and Answers on Guidelines on SBPs (ECBS 2018)

计划2019-2020年出台的指南:

疫苗类(Vaccines)

RSV vaccines

DNA vaccines

Meningitis B

IPV (TRS 993, annex 3) – amendment/ revision

EV71 疫苗

治疗产品:(BTP/SBP )

Guidelines for insulin

Cell therapies/ Advanced therapies – to be defined

Biologicals – revision of TRS 932

二、WHO合作中心(WHO CC)相关工作

王军志研究员和Dr. Paul Sticking 作为第四届WHO CC网络会议的主席和秘书报告了会议的基本情况和达成的共识并提交ECBS会议讨论。共识:(1)预先审查实物标准品和文件标准的程序;多功能CEG(例如:疫苗的实物标准品、BTP的实物标准品和纸质标准品)更符合WHO CC的工作范围,以支持ECBS的工作。CEG建议的实物标准品审议途径为: 新建立的标准品由ECBS审议、立项;实物标准品的更新则由疫苗CC/CEG审评,如有问题,再提交ECBS审议后立项,若没问题,则推荐给ECBS立项;(2)建立替代WHO Vero细胞生产用种子库的可行性(3)WHO优先考虑病原的标准

关于NIFDC完成WHO CC的任务情况:组织召开第四届WHO CC网络会议;参与国际标准品研究,包括EV71 疫苗抗原标准品的合作研究、JE疫苗国际标准品的合作研究,另外参与协作标定研究。监管科学研究情况,汇报了三个方面:在CAR-T细胞质量控制研究中,建立了CD19-CAR T细胞DELFIA体外测定方法和Raji-Fluc体内测定方法,建立了和RCR/RCL检测方法。制订了《CAR-T细胞治疗产品质量控制及非临床研究考虑要点》;建立了转基因细胞生物学活性测定方法平台,目前已经完成包括细胞因子、抗体、激素等10余个具体品种的生物学活性测定方法,已应用于多种产品的研发和评价;完成包括MERS、EBOV、MARV、LASV、NiV、CHIKV、RVF、H7N9、RSV和HIV 等20种病毒的800株假病毒库建设,为相应疫苗的研发和有效性评价打下良好基础。在各个WHO CC 的报告中,NIFDC在监管科学方面的研究成绩和工作量是显著的。

来自CBER、NIBSC、EDQM和PEI的代表分别介绍了有关国际标准物质和生物制品标准化研究的工作进展。来自NIBSC的 Dr. Paul介绍了目前国际标准物质研制的现状,WHO在册的国际标准品有368个,其中85%是由NIBSC提供。由于近年来的需求增大,需要采取措施促进和改善供应。同时,与其他WHO CC加强合作,共同推进生物制品标准物质的研究。在NIBSC发展战略方向方面,开始针对新技术新产品的生物学活性测定和理化特性测定开展标准品的研制,如在细胞和基因治疗领域的干细胞分化鉴别标准、干细胞均一性的检测方法,以及对CAR-T细胞临床试验研究评价的支持等。此外还有针对基因检测和免疫治疗结合的精准治疗方法标准的研究、指导PD-1抗体用药的基因检测试剂标准的研究等。来自EDQM的Dr. K.H. Buchheit在报告中重点提到了替代方法研究应是WHO生物标准化讨论的重要主题。欧盟特别重视替代方法中的3R原则(refine, reduce, replace use of animals),目前3R原则已经受欧洲法律保护,WHO的一些重要指导原则也引入了3R原则,建议ECBS更积极地推进3R原则替代方法的验证工作。本次会议详细介绍了G-蛋白为基础的ELISA法测定狂犬疫苗效价项目,用以代替NIH小鼠体内检测法。该方法中关键的2个抗体可识别与保护效果相关的抗原表位,该抗体不识别非免疫原性的可溶性糖蛋白。制备的参考品与第6代WHO狂犬疫苗国际标准品可溯源。研究结果显示该方法适用于不同来源、不同工艺、以及不同表达体系生产的狂犬疫苗。在2018 ECBS会议讨论通过并经进一步协作研究后可提交欧洲药典,并向全球商业化提供。另外,介绍了全细胞百日咳疫苗的效价替代方法(Kendrick test),即疫苗免疫动物后35天采血,采用ELISA方法测定抗原含量,该方法计划在2019年完成更大范围的协作验证后向欧洲药典推荐。德国PEI主要报告血液制品病毒诊断标准品的研究;美国CBER主要报告流感参比实验室针对季节性流感和大流行流感病毒标准品的协作研制。

三、审议通过两个重要的技术指导原则和15个国际标准品

本次会议审议通过新的重组戊型肝炎疫苗技术指南,修订流感疫苗质量和安全性技术指南以及脊髓灰质炎疫苗技术指南。起草组成员对每个指南在公示期间收集的意见进行逐一说明。

1.重组戊型肝炎疫苗技术指南(Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of recombinant hepatitis E vaccines)

这些针对监管机构、疫苗制造商和开发商的WHO新建议为重组戊型肝炎病毒(HEV)疫苗的制造、非临床和临床评估提供指导,重点是基于ORF2衣壳蛋白的单价重组疫苗。虽然许多实验性HEV疫苗已经在非人灵长类动物、其他动物模型或临床试验的病毒攻击研究中进行了评估,但截至2018年,只有一种疫苗许可用于人类。该疫苗于2011年12月在中国获得许可用于16岁及以上人群。其他基于HEV衣壳蛋白的疫苗目前处于非临床或临床开发阶段,本文件旨在为其制造和评估提供指导。应用该文件将使疫苗获得预认证并用于预防HEV暴发感染。

2.安全开发和生产大流行流感疫苗和具有大流行潜力的流感病毒疫苗的指南

该文件取代2005年ECBS通过的指南。从那时起,全球范围内开发和生产大流行性流感病毒和具有大流行潜力的流感病毒的候选疫苗病毒(CVV)的经验已经增加。这些经验包括使用来自高致病性禽流感病毒的反向遗传学衍生的CVVs的开发和测试。此外,针对2009年甲型H1N1流感大流行和低致病性禽流感病毒的出现,这些病毒能够导致人类病死率高的严重疾病,世界卫生组织的指导原则逐步更新,CVVs的测试所需时间被确定为疫苗应对过程中的主要瓶颈。基于这些进展,世卫组织全球流感监测和反应系统内的行业、监管机构和实验室要求修订2005年世卫组织指导原则。该修订考虑了从处理高致病性禽病毒和那些被归类为禽类物种的低致病性但对人类具有高致病性的病毒所获得的丰富经验。修订后的准则还规定了为防止或尽量减少参与开发和生产此类疫苗的工人的风险所采取的措施,以及病毒释放到环境中的风险,包括传播给动物的风险。评估CVVs安全性所需的测试也在文件中描述。

3.脊髓灰质炎疫苗安全生产和质量控制指南(Guidelines for the safe production and quality control of poliomyelitis vaccines)

修订后的指南涉及从野生型脊髓灰质炎病毒株和用于制造OPV的减毒活疫苗(Sabin)菌株生产的IPV的生产和质量控制过程中所需的控制措施。该文件取代2004年世界卫生组织关于野生脊髓灰质炎病毒制造的灭活脊髓灰质炎疫苗的安全生产和质量控制指南。此外,还讨论了通过遗传操作开发的新型更安全的脊髓灰质炎病毒株生产OPV和IPV期间所需的遏制措施。虽然使用涉及没有病毒复制的基因表达系统的平台生产脊髓灰质炎疫苗超出了本指南的范围,但预计使用活脊髓灰质炎病毒的任何质量控制测试都应遵循本指南并与GAPIII相符。ECBS认识到修订文件作为全球根除脊髓灰质炎和残局计划的一个组成部分的重要性,并建议考虑举办实施研讨会,以确保监管机构、脊髓灰质炎疫苗制造商、研究人员和公共卫生官员了解并更新WHO指南。

4. 会议还审议通过了15个WHO国际标准品,其中6个为新批准的标准品,其余为换代。

WHO International Standards, Reference Reagents and Reference Panels established by the ECBS in October 2018

Preparation[1]

Unitage

Status

Antibiotics

Erythromycin*

925 IU/mg

Third WHO International Standard

Blood products and related substances

Anti-D immunoglobulin (human)

297 IU/ampoule

Third WHO International Standard

Blood coagulation factor V (plasma, human)

FV:C = 0.72 IU/ampoule

FV:Ag = 0.75 IU/ampoule

Second WHO International Standard

In vitro diagnostics

Adenovirus DNA for NAT-based assays

2.0 x 108 IU/vial

First WHO International Standard

Anti-Asian lineage Zika virus antibody (human)

250 IU/ampoule

First WHO International Standard

CD4 T-cells (human)

[no assigned units]

First WHO International Reference Reagent

HIV-1 p24 antigen

[no assigned units]

First WHO International Reference Panel

HIV-2 p26 antigen

[no assigned units]

First WHO International Reference Reagent

HIV-2 RNA for NAT-based assays

1.44 x 105 IU/vial

Second WHO International Standard

Prostate specific antigen (human) (free)

0.53 μg/ampoule

Second WHO International Standard

Prostate specific antigen (human) (total: PSA-ACT + free PSA)

0.50 μg/ampoule

Second WHO International Standard

von Willebrand factor (plasma) binding to recombinant glycoprotein Ib

VWF:GPIbM = 0.87 u/ampoule

VWF:GPIbR = 0.87 u/ampoule

First WHO International Reference Reagent

Reference cell banks

MRC-5 cells

[no assigned units]

Second WHO International Reference Cell Bank

Vaccines and related substances

Rabies vaccine

8.9 IU/ampoule (NIH mouse potency test)

2.5 IU/ampoule (ELISA for glycoprotein)

2.9 IU/ampoule (SRD for glycoprotein)

Seventh WHO International Standard

Sabin inactivated poliomyelitis vaccine[2]

100 Sabin D-Ag Unit (SDU)/ml for poliovirus type 1

100 SDU/ml for poliovirus type 2

100 SDU/ml for poliovirus type 3

First WHO International Standard

四、血液制品和诊断试剂分委会讨论情况(参见2018 WHO ECBS TRS报告)

五、国际标准品研制情况

本次ECBS会议讨论了标准物质的研制和立项情况。疫苗以及治疗分会场提出以下国际标准物质并恳请ECBS委员讨论通过:优先完成的新发传染病病毒相关的标准品,包括第一代寨卡病毒人源抗体、刚果出血热RNA、Lass 病毒抗体和RNA、马博儿病毒抗体和RNA、Nipah 病毒、苏丹病毒;第二代MRC-5 细胞库;疫苗的效力评价用国际标准物质,包括狂犬疫苗、脑膜炎球菌疫苗、Sabin IPV;血液制品相关的标准品;体外诊断试剂标准品,包括肿瘤基因组、循环肿瘤DNA和结核菌NAT检测DNA等12种。

先进治疗手段(各类细胞治疗产品),包括MSC鉴别(流式细胞仪用)标准试剂,以及MSC细胞标志物(CD73、CD90、CD105、CD34、CD45、CD11b、CD19 和HLA Class II)。目前的数据显示冻干细胞1年稳定,以建立主细胞库的方式可以向社会提供。

第一代候选利妥昔单抗国际标准物质、第一代英夫利昔单抗国际标准物质,以上立项标准物质预计将在2019-2020年制备完成。

用于评价二代测序技术的标准物质如与肿瘤基因突变密切相关的标准物质研制也在筹划当中。

六、几个重要议题

1. 关于细胞和干细胞治疗类制品监管:Dr. Ivana Knezevic介绍了自2017年以来,细胞治疗制品的进展情况,并指出基因和细胞治疗技术/制品将是ECBS未来的工作重点之一。细胞治疗技术/制品在近几年发展很快,并且更多地聚焦在免疫细胞,例如CIK细胞、DC细胞、IK细胞、CAR-T细胞以及干细胞等。目前,这些技术越来越多地走进医院,进行患者临床试验。由于细胞治疗是一项个性化的技术,其生产工艺、质控标准和临床试验受试者限制等均面临难题,给NRA的监管提出挑战。现行的指导原则建立于多年前,已经不能满足目前NRA的需求,特别是在临床试验方面。因此,建议WHO更多地采取积极主动的措施,汇聚全球的专家重新起草该指导原则。这不仅将有利于NRA,也有利于生产者以及患者,该意见得到了大会代表的一致肯定。

2.动物安全性试验:在生物制品中取消异常毒性试验是国际上的趋势,主要由于三方面的原因:一是建立了完善的GMP规范的质量控制体系;二是有多年大量科学数据的支持;三是动物“3R”理念在欧洲纳入法规。这次会议讨论中介绍了《中国药典》对于异常毒性实验的规定和疫苗批签发放行标准中安全试验的实际情况。最后形成WHO在指南中向各个成员国推荐取消生物制品放行标准中的动物安全性试验项目。

3. 关于治疗性生物药的WHO预认证:曲妥珠单抗(Trastuzumab和利妥昔单抗(Rituximab) 被列为WHO的基本药物,WHO拟启动二者为代表的生物类似药预认证工作,与会委员和代表对该项目进行了讨论。由于目前世界范围内没有统一的SBP评价机制,按照制品是否由SRA(strong regulary approval)批准,预认证的评估途径分为SRA(strong regulation approval)和非SRA(strong regulation approval)两种途径。由SRA批准的原研药作为“对照药物”。该项工作有利于促进各国建立与WHO相一致的生物药质量标准,将为生物类似药研发生产企业提供新的国际竞争机遇和挑战,同时可以促进发展中国家经济困难患者的用药可及性。

4. 关于生物类似药相关指南的升级,生物类似药的问答(Q&A)WHO于2009年和2016年分别颁布了生物类似药的相关指南,特别是2016年的指南主要是在原来指南的基础上重点针对当前抗体类药物的研发和评价标准设定。由于该领域的不断发展,在2017年5月的一次生物类似药咨询专家会议上决定将讨论的内容整理为“生物类似药问答文件”,以补充原来指南没有包括的内容。尽管如此,对于适应症替换、拓展、标签说明书、命名以及短缺问题仍没有解决。

七、小结和体会

ECBS会议是WHO关于生物制品和诊断试剂质量控制标准和国际标准品最重要的会议。随着中国生物制品行业的蓬勃发展,与WHO 国际生物制品标准化的交流合作越来越紧密。 王军志研究员作为ECBS委员自2014年来多次在会议上提出加强生物类似药国际标准品研制的必要性,并且需要发动多个WHO CC的作用才能满足发展的需求,同时也提出世界各国细胞治疗和干细胞研究越来越多,缺乏监管和评价的统一标准,迫切需要WHO制定出台关于免疫细胞治疗和干细胞治疗的指南。今年的ECBS年会对生物类似药的指南进一步提出修订,符合当前发展的需求。而免疫细胞治疗产品的标准化议题虽然也提上了日程,但仍有专家认为难度较大,希望等研发产品再积累一些成功经验。由于目前上市的抗体药物超过70个,大部分没有国际标准品,仅靠NIBSC一家WHO CC很难满足不断增长的各国监管需求。但是如何能够协调8个中心或社会力量共同努力的确需要改革国际标准品的任务委托机制,在合作共赢的基础上解决治疗用生物制品国际标准品的供需矛盾。

此外,自2014年ECBS会议以来,我院一直在推动我国自主研发的EV71疫苗相关标准的国际化。由我院和英国NIBSC共同主导研制的EV71中和抗体国际标准品于2015年ECBS会议上审议通过。抗原标准品的协作研究正在进行中。本届ECBS会议上,EV71疫苗是全球只有我国生产上市的创新疫苗,如果在2019-2020完成国际标准指南的制定,对于促进国产疫苗的国际化具有重要意义。中检院作为重要的WHO生物制品标准化和评价合作中心,要在原有的基础上拓展和WHO的合作空间,更大范围地参与WHO国际标准(品)的研制和制修订,不断提高我国生物制品话语权,在我国生物制品的国际化进程中发挥积极的推动作用。

(国际合作处供稿)



[1]Unless otherwise indicated, all materials are held and distributed by the National Institute for Biological Standards and Control, Potters Bar, Herts, EN6 3QG, the United Kingdom. Materials identified by an * in the above list are held and distributed by the European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare, Strasbourg 67081, France.

[2]The First WHO International Standard for Sabin IPV was established with new Sabin units (SDU) to distinguish it from the conventional IPV standard. This will be used to standardize the potency of the new Sabin-derived IPV now coming into use during the polio endgame.