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【国际会议】黄维金赴瑞士日内瓦世界卫生组织总部参加DNA疫苗技术指导原则咨询会
2018年03月16日 发布

应世界卫生组织(WHO)邀请,经国家食品药品监督管理总局批准,中检院生检所黄维金研究员于2018年2月21日至23日赴瑞士日内瓦参加了DNA疫苗技术指导原则咨询会。会议有来自WHO总部,美国FDA、美国NIH、英国NIBSC、德国PEI、日本NIID等十几个国家监管机构、国际制药商协会联合会(IFPMA)、发展中国家疫苗制造商网络(DCVMN)和来自企业的共48名代表。会议由WHO医学、疫苗和药物相关的基本药物和保健品部(EMP)生物制品规范和标准技术负责人Ivana Knezevic 博士组织,由来自德国PEI的Heidi Meyer博士主持。

一、会议背景 

DNA疫苗作为一种新的生物技术疫苗,在过去的20年里被广泛的用于艾滋病疫苗、HPV疫苗、肿瘤疫苗等研究,为推进该类疫苗的研发进程,WHO在1998年和2005年分别发布了DNA疫苗质量保障指导原则(WHO Technical Report Series,No.878)和疫苗非临床评价指导原则(WHO Technical Report Series,No.927)。

目前DNA疫苗尚没有已批准上市的疫苗,但是DNA疫苗经过二十年的实践,积累了一定的临床前和临床试验经验,特别是DNA疫苗在预防和治疗艾滋病、HPV、WNV等疾病中,积累了大量临床试验资料。考虑DNA疫苗具有快速制备的优势,可能在新突发传染病、病毒变异严重的传染病中进行应用,为了适应这一新的需求,WHO决定召开此次会议,以了解各方对DNA临床前指导原则制修订的需求,以及修订考量的关键因素和对临床前质量控制关键项目调整的需求等。所以WHO召集此次会议,听取来自各方的意见,为下一步DNA疫苗质量和临床前安全性评价指导原则的修订做好准备工作。

中国情况: 2003年3月20日国家食品药品监督管理总局出台了“预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则”、“预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的指数指导原则”、“人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则等相关的指导原则”等相关的指导原则。我国HIV、HBV、HGF等DNA疫苗已经进入了临床试验阶段,用于预防或治疗相关疾病;HPV预防或治疗性DNA疫苗等正处于临床前研究阶段。

二、会议内容

此次咨询会主题围绕着DNA疫苗的研发前景、质量控制、临床前安全性、DNA疫苗定义、指导原则涵盖范围和具体修订内容、意见等展开,采取专题报告后共同讨论得出结论的方式进行。

会议的报告主要包括:WHO总部的Marie-Pierre Preziosi 博士介绍了WHO的蓝图研发计划、美国威斯达研究所的David B. Weiner博士介绍了DNA疫苗的非临床免疫学反应情况、美国国立卫生研究院变态反应和传染病研究所的Barney Graham博士视频连线介绍了DNA疫苗的临床免疫反应情况、美国的国际疫苗协会的前主席Margaret A. Liu博士介绍了RNA疫苗当前经验、美国FDA的Keith Peden博士介绍了美国FDA的DNA疫苗指导原则、英国NIBSC的Mark Page博士介绍了国际标准物质研究情况等。

会议讨论在德国PEI的Heidi Meyer博士主持下,对DNA疫苗相关研发前景和临床前评价等内容进行了讨论,起草委员会的人员对指导原则计划修订或增减的关键项目逐一进行了讨论,充分听取各方意见。会议最后就DNA临床前技术指导则的修订达成共识,形成会议咨询结论,并制定指导原则修订的工作计划。

三、会议产出

会议认为在未来3-5年最有可能成功的DNA疫苗是HPV DNA疫苗,国外研发的治疗宫颈癌的HPV DNA疫苗VGX-3100,在临床IIb完成后,发现可以清除癌前病变,目前已经转让中国企业,继续进行临床试验研究。RNA疫苗尚缺乏足够的临床研究数据,在未来3-5年方可进入临床申请阶段。会议认为DNA疫苗应优先考虑用于影响公众健康的紧急事件,如寨卡预防性疫苗等。会议达成的共识如下:

1.管理者对DNA治疗性疫苗和预防性疫苗的指导原则均有需求,RNA疫苗由于缺乏经验,待未来RNA疫苗积累经验后,再决定是否制定RNA疫苗指导原则。

2.重新定义了DNA疫苗和RNA疫苗,最后定义请关注WHO的相关技术报告。RNA疫苗和DNA疫苗在很多方面不同,有相同点但是不同点很多。RNA疫苗不包括RNA分子体外注入细胞内,然后回输给宿主的细胞治疗,也不包括自己扩增的RNA。

3.临床试验如果增加到修订的指导原则中,治疗性和预防性疫苗在同一指导原则会过于复杂。会议建议限定范围为预防感染性疾病的DNA疫苗,对于治疗感染性疾病疫苗,虽然一些原则可能也是适用的,但非临床和临床试验应符合监管机构要求。指导原则也不包括免疫治疗的其他适应症,如肿瘤等,应咨询相应监管机构。

4.在紧急情况,核酸疫苗作为一种新的技术和传统疫苗相比,可更加快速和容易用于疫苗研发,考虑DNA疫苗已经有20年的临床试验经验,指导原则中的一些关注点应该可以修订,但应该说明修订的依据。

5.指导原则中将对DNA疫苗的递送装置特别说明,特别要说明递送装置是否可以互换,对疫苗的效力影响等,应该充分包含不同国家的监管差异;WHO的预认证应该对递送装置独立评价。

6.质量部分:指导原则将对DNA疫苗的MCB和WCB充分说明,在特殊情况下,开始阶段可以没有WCB,但临床试验后期应该有WCB;目前DNA疫苗是生物制品,酶或化学合成有可能被用来制备DNA疫苗;质量部分的术语与WHO其他文件、ICH应保持一致;重新排列DS和DP部分之间混乱部分,允许在适当的阶段进行某些测试;澄清或更新一些可接受的推荐方法(例如,鉴别试验可以采用测序,PCR+限制性内切酶图谱或PCR+测序);清场验证应该被重视,会议考虑DNA疫苗污染可能更加容易,应该作为GMP监控的重要内容之一;最好避免指导原则中有具体限值的规定;体外表达试验如果是适合和可接受的,通常不要求动物效价测定;疫苗表征分析采用动物免疫原性测定,可不用于批放行;细胞为基础的效力试验,应使用适当的质控细胞(无外源因子和支原体);无菌试验在预防性疫苗中是必须项目,肠道给药可控制微生物限度,有些监管机构认为所有疫苗都要控制无菌,应区别对待;渗透压不在大多的疫苗项目中,但是有些国家是必须的项目,最好是维持现状。

7.非临床部分:参考WHO现有的一般指导原则,包括疫苗和佐剂相关指导原则。

8.临床部分:需要一个部分简短介绍,参考现有WHO疫苗临床评价指导原则,监管机构应该考虑不同疫苗间联合使用的“初免-加强”策略、妊娠期使用以及在紧急情况和新突发疾病时WHO的相关指导原则。

9.工作计划:会议咨询报告计划在2018年5月底递交出版;DNA疫苗的指导原则计划在7-9月进行公众咨询。

四、参会体会

WHO制定的指导原则对世界各国相关制品的研发具有重要的指导意义,WHO指导原则的制定也会充分考虑监管部门和企业等代表的多方意见,是各国制定和调整监管策略的重要依据。中检院作为WHO生物制品合作中心(WHO-CC)之一,要充分发挥WHO-CC作用,为国际标准的制修订贡献力量。本次参与WHO 关于DNA疫苗指导原则修订的咨询会议,就是在践行WHO-CC职能,在国际标准的制定中,让WHO考虑中国该类制品的发展和监管需求。同时,通过与国际专家的交流和讨论,也让我们多角度的了解了DNA疫苗质量质控、临床前安全性、临床效力和疫苗前景等国际前沿动态,了解到一些标准和原则制定修的出发点,对于做好该类制品的质量控制工作,具有重要的指导意义。

生物制品检定所

2018年3月15日